Ob ein neues Medikament schädlich für die Leber ist, wird trotz strenger behördlicher Auflagen für die Zulassung neuer Arzneimittel in einigen Fällen erst entdeckt, wenn das Medikament bereits auf dem Markt ist. Ein Grund: Gerade Leberschäden können bislang nur sehr begrenzt vorhergesagt werden. Das soll sich nun ändern. Forscher testen derzeit ein neues Zellkulturmodell, das die menschliche Leber simuliert und mit dem auch langfristige Leberschäden durch Arzneistoffe zuverlässig vorhergesagt werden können. Ziel ist es, giftige Effekte bereits in der Zellkultur und nicht erst im Tiermodell oder gar beim Patienten zu erkennen.
Bevor ein neues Medikament zugelassen wird, muss seine Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit in mehreren Studien nachgewiesen werden. Obwohl die behördlichen Auflagen für die Zulassung neuer Arzneimittel sehr streng sind, wird nicht immer vor der Markteinführung entdeckt, ob ein neues Medikament gefährliche Nebenwirkungen hat. Besonders schwierig ist es, mögliche Leberschäden zuverlässig vorherzusagen. Ein Beispiel: Im Jahr 1997 wurde in einigen Ländern ein neues Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. Eine Reihe von Patienten, die mit dem neuen Medikament behandelt wurden, litt unter schwerwiegenden Komplikationen – 28 Patienten starben. Bei vielen Patienten kam es durch die Einnahme des neuen Antidiabetikums zu einem Leberversagen – eine gefährliche Nebenwirkung, die vorher nicht bekannt war. Nachträglich stellte sich heraus, dass beim Abbau des Arzneistoffs in der menschlichen Leber ein giftiges Stoffwechselprodukt entsteht, das sich in den Zellen der Leber ansammelt und diese schädigt. Das Medikament wurde unverzüglich wieder vom Markt genommen.
Leberschädigende Wirkungen können bislang nur schlecht vorhergesagt werden
Aber warum war die leberschädigende Nebenwirkung des Arzneistoffs vorher nicht bekannt? „Bevor ein neues Medikament zugelassen wird, werden umfangreiche Tests in Zell- und Gewebekulturen durchgeführt“, beschreibt Dr. Ursula Müller-Vieira von der Pharmacelsus GmbH. „Anschließend sind Versuche an Tieren notwendig, da genau untersucht werden muss, ob sich die in-vitro-Ergebnisse auch im lebenden Organismus bestätigen lassen.“ Erst wenn auch im Tierversuch nachgewiesen wurde, dass für ein Medikament keinerlei Sicherheitsbedenken bestehen und die Substanz die gewünschte Wirkung zeigt, wird sie zunächst an gesunden Probanden weiter untersucht. Danach folgen klinische Studien mit Patienten. Trotz dieser engmaschigen und umfangreichen Untersuchungen ist die Vorhersagekraft für toxische, also giftige Effekte von Arzneistoffen aber noch immer begrenzt. „Das gilt besonders für lebertoxische Reaktionen. Ein Grund hierfür ist die schlechte Vorhersagekraft der in-vitro-Versuche“, sagt Dr. Müller-Vieira, Leiterin des Forschungsverbundes HepaTox, der vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen der Maßnahme „Innovationen in der Medikamentenentwicklung“ gefördert wird. Während 85 Prozent der toxischen Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem, 88 Prozent der Nebenwirkungen auf den Verdauungstrakt und 90 Prozent der gefährlichen Auswirkungen auf das Blutbild durch in-vitro- und Tierexperimente vorhergesagt werden können, liegt die Vorhersagekraft für Schädigungen der Leber nur im Bereich von 50 Prozent. „Das soll sich nun ändern“, so Dr. Müller-Vieira.
Zellkulturmodell simuliert die menschliche Leber
Im HepaTox-Projekt arbeiten fünf Forschungsgruppen aus Wissenschaft und Wirtschaft zusammen, um ein neues komplexes Leberkulturmodell zu entwickeln. „Dieses Lebermodell simuliert quasi die intakte menschliche Leber und soll dazu beitragen, Leberschäden durch Arzneistoffe zuverlässig bereits in einem frühen Stadium – also noch vor den Tierversuchen – vorherzusagen“, erklärt Dr. Müller-Vieira. In den derzeit verwendeten Leberzellmodellen wachsen die Zellen meist in zweidimensionalen Kulturen, also beispielsweise in Petrischalen. Hierbei verlieren die Leberzellen allerdings innerhalb kürzester Zeit die für eine Leberzelle typischen Funktionen, also zum Beispiel die Fähigkeit, zugeführte Arzneistoffe abzubauen. „Deshalb sind diese Modelle besonders für die Untersuchung von Langzeiteffekten nur eingeschränkt geeignet. Leberschädigende Nebenwirkungen treten jedoch oftmals erst mit einer gewissen Latenzzeit auf“, beschreibt Dr. Müller-Vieira.
Toxische Effekte bereits in-vitro und nicht erst im Tiermodell erkennen
In dem neuen Lebermodell werden humane Leberzellen in einem neuen dreidimensionalen Mini-Bioreaktor kultiviert. Dort heften sich die Zellen an Fasern und werden kontinuierlich mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Die Zellen, die zum Beispiel aus nicht für eine Transplantation geeigneten Spenderlebern gewonnen werden, befinden sich so in einem für die menschliche Leber typischen Milieu. Der Bioreaktor kann deshalb vor allem für langfristige Untersuchungen von leberschädigenden Nebenwirkungen genutzt werden. Das Ziel von Dr. Müller-Vieira und ihren Kollegen: „Wir sind optimistisch, dass mit unserem Modell lebertoxische Effekte von Arzneistoffen zukünftig bereits in-vitro und nicht erst im Tier oder gar im Patienten erkannt werden können.“ Derzeit testen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler eine Reihe von Referenzarzneistoffen, von denen bekannt ist, dass sie lebertoxische Wirkungen haben. „Eine besondere Herausforderung ist hierbei die Untersuchung von toxischen Effekten, die nicht von der Dosis eines Arzneistoffes, sondern von der individuellen Reaktion des Patienten abhängig sind“, beschreibt Dr. Müller-Vieira. Meist treten diese sogenannten ideosynkratischen Lebertoxizitäten erst auf, wenn Medikamente über einen längeren Zeitraum eingenommen werden. „Um auch diese Nebenwirkungen zu erkennen, werden wir die Referenzarzneistoffe nicht nur auf ihre Langzeiteffekte, sondern auch an Leberzellen von verschiedenen Patienten untersuchen“, sagt Dr. Müller-Vieira.
Ansprechpartnerin:
Dr. Ursula Müller-Vieira
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