Bislang ist es nicht möglich, die Alzheimer-Demenz vor Ausbruch erster Krankheitsanzeichen zu erkennen. Das wirkt sich auf die Qualität klinischer Studien zur Wirksamkeit möglicher Medikamente aus. Ein neues Testverfahren könnte Abhilfe schaffen.
Weltweit suchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nach einer Therapie für die Alzheimer-Demenz. Sie entschlüsseln die Prozesse hinter der Erkrankung und entwickeln Medikamente, die das Gehirn schützen sollen. Die Symptome der Erkrankung können dank dieser Forschung heutzutage etwas gemildert werden – eine Behandlung, welche die Ursachen des Vergessens bekämpft, existiert aber noch nicht.
Unter dem Fluoreszenzmikroskop werden die gefährlichen Oligomere sichtbar.
Forschungszentrum Jülich/ Andreas Kulawik
Klinische Studien müssen die Wirksamkeit bestätigen
Bevor ein Medikament als Therapie zugelassen wird, müssen Untersuchungen bestätigen, dass es auch beim Menschen wirkt. In diesen sogenannten klinischen Studien werden erstmals Patientinnen und Patienten, die unter der entsprechenden Krankheit leiden, mit dem Wirkstoff behandelt. Bei Alzheimer-Studien ist es allerdings oft schwierig, passende Erkrankte auszuwählen. Denn in frühen Stadien kann die Diagnose nicht eindeutig gestellt werden. Häufig besteht der Verdacht auf Alzheimer, weil bestimmte Symptome auftreten – Vergesslichkeit oder Desorientierung beispielsweise. Diese Symptome werden aber bei etwa 30 Prozent der betroffenen Menschen durch eine andere Demenzerkrankung hervorgerufen. Bei diesen Patientinnen und Patienten wirken die Medikamente, die speziell für Alzheimer-Demenz entwickelt wurden, dann nicht und beeinträchtigen die Ergebnisse der klinischen Studien.
Auch die modernen bildgebenden Verfahren eignen sich nur bedingt für die Diagnosestellung. Mit ihrer Hilfe können Ärztinnen und Ärzte Ablagerungen im Gehirn, sogenannte Plaques, nachweisen, die bei Alzheimer vorkommen. Allerdings steht die Häufigkeit dieser Plaques in keinem eindeutigen Zusammenhang mit der Schwere der kognitiven Defizite. Zudem treten sie in der Regel erst im späteren Krankheitsverlauf auf. Zu diesem Zeitpunkt sind die Chancen auf eine erfolgreiche Behandlung bereits gesunken. „Vielleicht kommt für diese Patientinnen und Patienten die Hilfe einfach zu spät und die Schäden sind bereits irreparabel“, erläutert Professor Dr. Dieter Willbold von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und vom Forschungszentrum Jülich. Auch das könne dazu führen, dass eigentlich wirksame Medikamente in den klinischen Studien scheitern.
In Jülich leitet Willbold das Institut für Strukturbiochemie. An der Düsseldorfer Universität ist der Forscher zugleich Direktor des Instituts für Physikalische Biologie. Er und sein Team haben ein Testverfahren entwickelt, das Alzheimer-Demenz bereits Jahre vor den ersten Symptomen zuverlässig bestimmen kann. Das Verfahren wurde als Teil eines transnationalen Forschungsprojektes (siehe Infobox) entwickelt und durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert. Es weist in Körperflüssigkeiten bestimmte Moleküle nach, die nur bei dieser Demenzform vorkommen. Im Gegensatz zu den typischen Veränderungen im Gehirn sind diese bereits in einem sehr frühen Stadium der Erkrankung anzufinden. Dieser Test soll es zukünftig möglich machen, Teilnehmerinnen und Teilnehmer für klinische Studien gezielter auszuwählen.
Bereits heute leiden etwa sieben Millionen Menschen in Europa, davon etwa 1,2 Millionen Menschen in Deutschland, an Alzheimer. Es wird erwartet, dass sich diese Zahl in den nächsten 20 bis 30 Jahren verdoppelt. Damit gehört Alzheimer zu den großen medizinischen und gesellschaftlichen Herausforderungen der Zukunft. In diesem Zusammenhang wurde das „EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research“ (JPND) ins Leben gerufen. JPND bündelt die europaweiten Anstrengungen durch länderübergreifende Zusammenarbeit und Forschung. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung beteiligt sich seit dem Beginn im Jahr 2009 an den Aktivitäten von JPND. Das an der Universität Düsseldorf und dem Forschungszentrum Jülich entwickelte Verfahren ist Teil des JPND Forschungsverbundes „BIOMARKAPD“, an dem 19 Länder beteiligt sind. Der Verbund wurde von 2012 bis 2015 gefördert.
Spezifisches Nachweisverfahren für Alzheimer-Erkrankte
Das zentrale Molekül des Testverfahrens ist ein Komplex aus mehreren gleichen Einzelbausteinen. Die Einzelbausteine, sogenannte Amyloid-beta-Monomere, sind kleine Eiweißmoleküle und kommen bei jedem Menschen vor. Bei Alzheimer-Erkrankten lagern sich diese ungefährlichen Monomere aber zu größeren Komplexen – zu Oligomeren – zusammen. Diese wirken auf Nervenzellen toxisch. „Im Gegensatz zu den Monomeren gibt es meist wenige Oligomere in den Proben. Unser Test muss daher sehr sensitiv sein und schon kleinste Mengen erkennen können. Und er darf nicht durch Monomere gestört werden“, erläutert Willbold die Herausforderungen des Projektes.
Erste Oligomere treten bereits lange vor den ersten Symptomen auf und ihre Anzahl steigt mit Fortschreiten der Erkrankung. Da sie zudem nur bei Alzheimer-Erkrankten nachgewiesen werden konnten, eignen sie sich sehr gut als Zielmoleküle für das Testverfahren. Im weiteren Krankheitsverlauf bilden diese Komplexe stabile Verbindungen, die sich als Aggregate im Gehirn ablagern und die charakteristischen Plaques bilden.
Der Test erkennt die gefährlichen Oligomere nicht nur. Mit seiner Hilfe können die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auch sehen, wie viele der Ablagerungen in den Proben sind und wie groß sie sind. Möglich ist das, weil sowohl die Monomere als auch die Oligomere aus den Proben an einer Glasplatte haften bleiben. Der Grund: Spezielle Eiweiße auf der Platte binden an beide Stoffe und halten sie fest. Wird nun eine mit Farbstoff markierte Substanz dazugegeben, die an der gleichen Stelle bindet wie die vorherigen Eiweiße, werden nur die Oligomere sichtbar. Denn sie sind ja aus mehreren Monomeren aufgebaut und haben deshalb noch freie Bindungsstellen. Die Intensität der Farbe ist dabei umso stärker, je größer das Oligomer ist und je mehr Einzelbausteine es enthält.
Erste Tests verliefen vielversprechend
Professor Dr. Willbold hat mit seiner Arbeitsgruppe ein Testverfahren entwickelt, mit dem man Alzheimer-Demenz bereits Jahre vor den ersten Symptomen zuverlässig bestimmen kann.
Hanne Horn
Ob ihr Testverfahren in der Praxis auch zuverlässig funktioniert, haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zunächst an 36 Menschen überprüft. Darunter befanden sich zwölf Gesunde, zehn Personen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen und 14 Alzheimer-Patienten. Die im Testverfahren bestimmten Oligomer-Konzentrationen zeigten dabei einen direkten Zusammenhang zwischen der Schwere der kognitiven Beeinträchtigungen und der Anzahl und Größe der Oligomere. Seither arbeitet die Forschergruppe daran, das Verfahren zu optimieren und zu automatisieren.
Der Test soll zukünftig dafür eingesetzt werden, geeignete Kandidatinnen und Kandidaten für klinische Studien auszuwählen. So können mögliche Wirkstoffe gezielt an den Personen getestet werden, die später von ihnen profitieren würden: Patientinnen und Patienten in einem möglichst frühen Stadium der Alzheimer-Demenz. „Eventuell lässt sich dieser Test aber auch dahingehend modifizieren, dass nicht nur Alzheimer-Erkrankungen erkannt werden können“, ergänzt Willbold. Denn auch bei Parkinson entstehen im Krankheitsverlauf gefährliche Oligomere aus natürlichen Monomeren – in diesem Fall aus einem anderen körpereigenen Eiweiß, dem sogenannten Alpha-Synuclein. Und auch hier fehlt bislang ein zuverlässiges Testverfahren.
Ansprechpartner:
Professor Dr. Dieter Willbold
Physikalische Biologie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Universitätsstraße 1
40225 Düsseldorf
0211 81-11390
dieter.willbold@uni-duesseldorf.de