Dank der großen Erfolge der Parkinson-Forschung können bei vielen Patientinnen und Patienten Symptome wie Muskelsteifigkeit und Ruhezittern bereits medikamentös gemindert werden. Doch mit Fortschreiten der Erkrankung kommen weitere Symptome hinzu, die die Betroffenen in ihrem Alltag stark einschränken – eine Demenz ist eines davon. „Demenz ist einer der wichtigsten Vorhersagefaktoren für eine reduzierte Lebensqualität und letztendlich auch Sterblichkeit der betroffenen Patientinnen und Patienten“, sagt Parkinson-Forscherin und Privatdozentin Dr. Kathrin Brockmann von der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). „Tritt sie ein, versterben die Patientinnen und Patienten häufig im Verlauf der kommenden fünf Jahre. Die Parkinson-Erkrankung beginnt im Gehirn jedoch oft schon viele Jahre, bevor die ersten Symptome wie beispielsweise motorische Einschränkungen auftreten. Daher ist es entscheidend, dieses Zeitfenster für die richtigen Therapien zu nutzen.“

Gemeinsam mit ihrem Team gelang Brockmann nun im Rahmen des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Forschungsverbundes „PDdementia“ die Charakterisierung grundlegender molekularer Mechanismen der Demenz bei Parkinson-Patienten mit Erbveränderungen im GBA-Gen. Von dieser Veränderung sind circa zehn Prozent aller Parkinson-Patienten betroffen und sie führt zu einem besonders schnellen Verlauf der Erkrankung. Diese Ergebnisse ermöglichen es erstmals, zwei wesentliche Ursachen der Demenz bei Parkinson-Patienten schon zu Lebzeiten der Betroffenen voneinander zu unterscheiden, was Auswirkungen auf mögliche Therapien haben wird. „Wir wollten wissen, welche Parkinson-Patienten eine Demenz entwickeln, wie schnell diese im Erkrankungsverlauf auftritt und was die ursächlichen Stoffwechselwege für diese kognitiven Störungen sind“, fasst Brockmann zusammen.

Demenz bei Morbus Parkinson – ein Symptom, zwei unterschiedliche Auslöser

Brockmann und ihr Team untersuchten in ihrer Studie das Nervenwasser von rund 400 Parkinson-Patientinnen und Patienten; 80 davon weisen eine Veränderung im GBA-Gen auf. „Diese Patienten erkranken häufig vergleichsweise jung an Parkinson, die Krankheit schreitet dann leider sehr rasch voran und ist oft mit kognitiven Einschränkungen verbunden“, so Brockmann.

Man wusste bereits aufgrund von histopathologischen Untersuchungen des Gehirns, dass bei Parkinson-Patienten, die in ihrem Erkrankungsverlauf eine Demenz entwickelt hatten, neben Ablagerungen des Parkinson-typischen Eiweißes Alpha-Synuklein häufig auch die Alzheimer-typischen Ablagerungen der Eiweiße Amyloid-beta und Tau zu finden sind, die sich auch zu Lebzeiten schon im Nervenwasser messen lassen. Histopathologische Untersuchungen an Gehirnen Verstorbener mit der GBA-Mutation zeigten jedoch keine Alzheimer-typischen Veränderungen, sondern primär Ablagerungen des Eiweißes Alpha-Synuklein. Passend dazu konnten Brockmann und ihr Team erstmals zeigen, dass auch das Nervenwasser von Parkinson-Betroffenen mit GBA-Mutation trotz Demenz kein Alzheimer-Profil aufwies. Die entscheidende Aufgabe war nun, herauszufinden, wie sich Alpha-Synuklein-Ablagerungen im Gehirn auch bei lebenden Patientinnen und Patienten messen lassen, denn ein bildgebendes Verfahren wie MRT oder PET zur Darstellung der Alpha-Synuklein-Ablagerungen existiert noch nicht. Brockmann und ihr Team entwickelten im Rahmen ihrer Studie nun erstmals einen Algorithmus, um Parkinson-Patientinnen und Patienten hinsichtlich der molekularen Alzheimer- und Alpha-Synuklein-Signaturen einzuordnen und schufen damit neue Ansätze zu Diagnose und Therapie.

„Zu unserer großen Überraschung zeigten die Patientinnen und Patienten mit GBA-Mutation trotz Demenz kein pathologisches Alzheimer-Profil im Nervenwasser, das als Ursache für die kognitiven Einschränkungen zu erwarten gewesen wäre“, so Brockmann. „Dies bedeutet, dass die kognitiven Einschränkungen bei dieser Patientengruppe sehr wahrscheinlich durch die Ablagerung und Vermehrung des Eiweißes Alpha-Synuklein verursacht werden. Für die Demenz bei Parkinson-Patienten mit GBA-Mutation ist eine gegen Alzheimer-Eiweiße gerichtete medikamentöse Therapie also nicht sinnvoll, aber sie könnten in besonderem Maße von Wirkstoffen gegen Alpha-Synuklein profitieren.“

Die Verhinderung von Demenz rückt in den Fokus der Forschung

Die Ergebnisse legen eine wichtige Grundlage für eine nun folgende klinische Studie für Patientinnen und Patienten mit GBA-Mutation, die gemeinsam mit weiteren renommierten Parkinson-Zentren sowie einer großen Pharma-Firma in Planung ist. Erstmals sind hier nicht Bewegungsstörungen das primäre Zielsymptom, sondern die kognitive Verschlechterung der Patientengruppe. Hoffnungsträger der Forschenden ist ein monoklonaler Antikörper, der die Ausbreitung von krankhaftem Alpha-Synuklein aufhalten und damit die Entwicklung einer frühzeitigen Demenz verhindern soll. Die von Brockmann und ihrem Team bereits gewonnenen Erkenntnisse lassen sich auch auf Parkinson-Patienten ohne GBA-Mutation übertragen, denn auch bei ihnen ist es für künftige Therapiestudien wichtig, die molekularen Ursachen für kognitive Veränderungen zu erkennen und sie entsprechend des jeweils zugrundeliegenden Stoffwechselwegs spezifisch zu behandeln.