Parkinson ist mehr als eine motorische Erkrankung: Häufig geht die Krankheit mit weiteren Symptomen wie Demenz einher. Forschende aus Tübingen entwickelten nun ein Verfahren, um Risikopatienten zu identifizieren und eine Therapieoption zu erarbeiten.
An Morbus Parkinson Erkrankte leiden häufig auch unter Demenz-Symptomen. Tübinger Forschende konnten nun die molekularen Ursachen für dieses Symptom bestimmen.
DLR Projektträger/ BMBF
Dank der großen Erfolge der Parkinson-Forschung können bei vielen Patientinnen und Patienten Symptome wie Muskelsteifigkeit und Ruhezittern bereits medikamentös gemindert werden. Doch mit Fortschreiten der Erkrankung kommen weitere Symptome hinzu, die die Betroffenen in ihrem Alltag stark einschränken – eine Demenz ist eines davon. „Demenz ist einer der wichtigsten Vorhersagefaktoren für eine reduzierte Lebensqualität und letztendlich auch Sterblichkeit der betroffenen Patientinnen und Patienten“, sagt Parkinson-Forscherin und Privatdozentin Dr. Kathrin Brockmann von der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). „Tritt sie ein, versterben die Patientinnen und Patienten häufig im Verlauf der kommenden fünf Jahre. Die Parkinson-Erkrankung beginnt im Gehirn jedoch oft schon viele Jahre, bevor die ersten Symptome wie beispielsweise motorische Einschränkungen auftreten. Daher ist es entscheidend, dieses Zeitfenster für die richtigen Therapien zu nutzen.“
Der Welt-Parkinson-Tag am 11. April erinnert an den Geburtstag des britischen Arztes James Parkinson, der 1817 erstmals die Symptome der Krankheit in einer Veröffentlichung beschrieb. Mit Unterstützung der Weltgesundheitsorganisation WHO beging die European Parkinsons Disease Association 1997 zum ersten Mal den Parkinson-Tag. https://www.epda.eu.com/
Gemeinsam mit ihrem Team gelang Brockmann nun im Rahmen des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Forschungsverbundes „PDdementia“ die Charakterisierung grundlegender molekularer Mechanismen der Demenz bei Parkinson-Patienten mit Erbveränderungen im GBA-Gen. Von dieser Veränderung sind circa zehn Prozent aller Parkinson-Patienten betroffen und sie führt zu einem besonders schnellen Verlauf der Erkrankung. Diese Ergebnisse ermöglichen es erstmals, zwei wesentliche Ursachen der Demenz bei Parkinson-Patienten schon zu Lebzeiten der Betroffenen voneinander zu unterscheiden, was Auswirkungen auf mögliche Therapien haben wird. „Wir wollten wissen, welche Parkinson-Patienten eine Demenz entwickeln, wie schnell diese im Erkrankungsverlauf auftritt und was die ursächlichen Stoffwechselwege für diese kognitiven Störungen sind“, fasst Brockmann zusammen.
Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) förderte von 2017 bis 2020 im Rahmen des Forschungsverbundes „PDdementia – klinisch-korrelierte iPS-Zellmodelle zur Identifizierung von Wirkstoffen gegen den kognitiven Verfall im Endstadium der Parkinsonkrankheit“ das hier vorgestellte Projekt mit rund 362.000 Euro. PDdementia wird im Rahmen der Fördermaßnahme „Innovative Stammzelltechnologien für die individualisierte Medizin“ vom BMBF unterstützt.
Demenz bei Morbus Parkinson – ein Symptom, zwei unterschiedliche Auslöser
Brockmann und ihr Team untersuchten in ihrer Studie das Nervenwasser von rund 400 Parkinson-Patientinnen und Patienten; 80 davon weisen eine Veränderung im GBA-Gen auf. „Diese Patienten erkranken häufig vergleichsweise jung an Parkinson, die Krankheit schreitet dann leider sehr rasch voran und ist oft mit kognitiven Einschränkungen verbunden“, so Brockmann.
Man wusste bereits aufgrund von histopathologischen Untersuchungen des Gehirns, dass bei Parkinson-Patienten, die in ihrem Erkrankungsverlauf eine Demenz entwickelt hatten, neben Ablagerungen des Parkinson-typischen Eiweißes Alpha-Synuklein häufig auch die Alzheimer-typischen Ablagerungen der Eiweiße Amyloid-beta und Tau zu finden sind, die sich auch zu Lebzeiten schon im Nervenwasser messen lassen. Histopathologische Untersuchungen an Gehirnen Verstorbener mit der GBA-Mutation zeigten jedoch keine Alzheimer-typischen Veränderungen, sondern primär Ablagerungen des Eiweißes Alpha-Synuklein. Passend dazu konnten Brockmann und ihr Team erstmals zeigen, dass auch das Nervenwasser von Parkinson-Betroffenen mit GBA-Mutation trotz Demenz kein Alzheimer-Profil aufwies. Die entscheidende Aufgabe war nun, herauszufinden, wie sich Alpha-Synuklein-Ablagerungen im Gehirn auch bei lebenden Patientinnen und Patienten messen lassen, denn ein bildgebendes Verfahren wie MRT oder PET zur Darstellung der Alpha-Synuklein-Ablagerungen existiert noch nicht. Brockmann und ihr Team entwickelten im Rahmen ihrer Studie nun erstmals einen Algorithmus, um Parkinson-Patientinnen und Patienten hinsichtlich der molekularen Alzheimer- und Alpha-Synuklein-Signaturen einzuordnen und schufen damit neue Ansätze zu Diagnose und Therapie.
„Zu unserer großen Überraschung zeigten die Patientinnen und Patienten mit GBA-Mutation trotz Demenz kein pathologisches Alzheimer-Profil im Nervenwasser, das als Ursache für die kognitiven Einschränkungen zu erwarten gewesen wäre“, so Brockmann. „Dies bedeutet, dass die kognitiven Einschränkungen bei dieser Patientengruppe sehr wahrscheinlich durch die Ablagerung und Vermehrung des Eiweißes Alpha-Synuklein verursacht werden. Für die Demenz bei Parkinson-Patienten mit GBA-Mutation ist eine gegen Alzheimer-Eiweiße gerichtete medikamentöse Therapie also nicht sinnvoll, aber sie könnten in besonderem Maße von Wirkstoffen gegen Alpha-Synuklein profitieren.“
Die Verhinderung von Demenz rückt in den Fokus der Forschung
Die Ergebnisse legen eine wichtige Grundlage für eine nun folgende klinische Studie für Patientinnen und Patienten mit GBA-Mutation, die gemeinsam mit weiteren renommierten Parkinson-Zentren sowie einer großen Pharma-Firma in Planung ist. Erstmals sind hier nicht Bewegungsstörungen das primäre Zielsymptom, sondern die kognitive Verschlechterung der Patientengruppe. Hoffnungsträger der Forschenden ist ein monoklonaler Antikörper, der die Ausbreitung von krankhaftem Alpha-Synuklein aufhalten und damit die Entwicklung einer frühzeitigen Demenz verhindern soll. Die von Brockmann und ihrem Team bereits gewonnenen Erkenntnisse lassen sich auch auf Parkinson-Patienten ohne GBA-Mutation übertragen, denn auch bei ihnen ist es für künftige Therapiestudien wichtig, die molekularen Ursachen für kognitive Veränderungen zu erkennen und sie entsprechend des jeweils zugrundeliegenden Stoffwechselwegs spezifisch zu behandeln.
Morbus Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-Demenz und zeichnet sich durch den langsam fortschreitenden Verlust von Nervenzellen aus, der zu den typischen motorischen Symptomen führt und von verschiedenen Ursachen ausgelöst werden kann. Neben genetischen Veränderungen ist ein weiterer Hauptrisikofaktor an Parkinson zu erkranken ein hohes Lebensalter - bei den 85jährigen sind rund 3,5 Prozent der Bevölkerung betroffen. Neben den motorischen Einschränkungen wie Muskelsteifigkeit und Ruhezittern treten oft auch nicht-motorische Symptome wie Demenz, Depressionen und Riechstörungen auf. Medikamente und neurochirurgische Verfahren wie die tiefe Hirnstimulation können die motorischen Symptome weitgehend lindern, doch gegen die Demenz gibt es bislang noch keine spezifischen Therapieformen.
