Forschende des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) haben einen Weg gefunden, wie die Wirkung der zellbasierten CAR-T-Zell-Therapie bei einer Leukämie verstärkt und Nebenwirkungen reduziert werden könnten.
Körpereigene Immunzellen im Labor gegen den Krebs aktivieren: Das ist das Prinzip der sogenannten CAR-T-Zelltherapie, die bei bestimmten Krebsformen, wie der Akuten lymphatischen Leukämie (ALL), sehr erfolgreich eingesetzt wird. Allerdings tritt teilweise der Krebs wieder auf und einige Patientinnen und Patienten haben neurologische Beschwerden. Grund für diese Beschwerden sind Entzündungsreaktionen im Gehirn, die auf eine überschießende Immunreaktion zurückzuführen sind.
Unter Federführung von Forschenden der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg und des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) wurde nun im Tiermodell und anhand von Patientenproben mit der Hemmung des Signalmoleküls TAK1 ein Weg gefunden, um die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie zu erhöhen und gleichzeitig die Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren. Die Studie erschien im Online-Fachmagazin Nature Cancer. Weitere Studien müssen nun klären, ob der Ansatz auch im Menschen sicher und wirksam ist.
Studienleiter Professor Dr. Robert Zeiser bespricht mit Erstautorin Dr. Janaki Manoja Vinnakota Versuchsergebnisse im Labor.
Universitätsklinikum Freiburg/Britt Schilling
Nebenwirkungen auf Molekülebene aufgeklärt
Professor Dr. Robert Zeiser, Leiter der Abteilung für Tumorimmunologie und Immunregulation in der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Freiburg sowie stellvertretender Standortsprecher am DKTK-Partnerstandort Freiburg, konnte gemeinsam mit Professor Dr. Marco Prinz, Ärztlicher Direktor des Instituts für Neuropathologie am Universitätsklinikum Freiburg, den Zelltyp und den konkreten Signalweg identifizieren, der für die überschießende Immunreaktion nach CAR-T-Zelltherapie bei ALL verantwortlich ist. Die Forschungsteams um Zeiser und Prinz zeigten, dass das Signalmolekül TAK1 an der Aktivierung von Immunzellen im Gehirn, sogenannten Mikroglia-Zellen, bei Entzündungsreaktionen nach einer CAR-T-Zell-Therapie beteiligt ist. Diese Aktivierung wurde nach der CAR-T-Zell-Gabe beobachtet und führte zur Produktion von TNF-alpha. Das ist ein Botenstoff, dessen neurotoxische Wirkung bereits in der Vergangenheit gezeigt werden konnte.
Forschungen
Die Aktivierung von Mikroglia bei Entzündungen wird im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB/TRR 156 „NeuroMAC“ (Sprecher: Prof. Prinz) untersucht. Die Kombination von Immuntherapie mit dem Hemmen von krebsfördernden Signalen ist ein Konzept, das im Rahmen des SFB1479 „OncoEscape“ (Sprecher: Prof. Zeiser) untersucht wird. Zeiser und Prinz erforschen die Grundlagen der Signalweiterleitung außerdem im Rahmen des Exzellenzclusters Centre for Integrative Biological Signalling Studies (CIBSS) der Universität Freiburg.
Neben Freiburg waren die DKTK-Partnerstandorte Frankfurt/Mainz, München und Tübingen beteiligt. „Erst durch die Zusammenarbeit war es möglich, eine ausreichende Menge der seltenen Gewebeproben von Patientinnen und Patienten, die nach CAR-T-Zell-Therapie neurologische Nebenwirkungen entwickelt hatten, für die Untersuchungen zu sammeln“, berichtet Zeiser. Auch die Münchner Expertise zur Analyse der Patientinnen und Patienten mit TSPO-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) floss in die gemeinsame Arbeit ein. Die molekulare Bildgebung des Markerproteins TSPO mittels PET zeigte die Aktivierung von Mikroglia-Zellen im Gehirn und bestätigte damit die zuvor in Mäusen gewonnenen präklinischen Ergebnisse beim Menschen.
Professor Dr. Robert Zeiser
Neuer Behandlungsansatz entwickelt
„Der von uns entwickelte Behandlungsansatz könnte ein wichtiger Schritt sein, damit wir wesentlich mehr Krebspatientinnen und -patienten mit CAR-T-Zelltherapien helfen können“, sagt Zeiser. Durch Hemmung von TAK1 konnten die Forschenden beide unerwünschten Effekte, das Lymphom-Wachstum und die Entzündungsreaktionen am Gehirn, reduzieren. „Im nächsten Schritt wollen wir die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Ansatzes bei Patientinnen und Patienten im Rahmen einer kontrollierten prospektiven klinischen Studie überprüfen“, so Zeiser.
Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung
Das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) ist eine gemeinsame langfristige Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF), der beteiligten Bundesländer und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ). Es wurde als eines der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG) gegründet. Im DKTK verbindet sich das DKFZ als Kernzentrum mit onkologisch besonders ausgewiesenen Forschungseinrichtungen und Kliniken in Translationszentren an acht Standorten in Deutschland: Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München und Tübingen. Das Konsortium fördert interdisziplinäre präklinisch-translationale Forschungsthemen, um Ergebnisse möglichst schnell in neue Ansätze zur Prävention, Diagnostik und Behandlung von Krebserkrankungen zu übertragen und Strategien für die personalisierte Onkologie zu entwickeln.
Weitere Informationen über das DKTK gibt es unter www.dktk.org
Originalpublikation:
Vinnakota, J. M., Biavasco, F., Schwabenland, M., et al. (2024). Targeting TGFβ-activated kinase-1 activation in microglia reduces CAR T immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. Nat Cancer. Published online May 13, 2024. DOI: 10.1038/s43018-024-00764-7
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Robert Zeiser
Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Freiburg
Universitätsklinikum Freiburg
Klinik für Innere Medizin I, Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg
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