Um Krebs wirkungsvoll zu bekämpfen, ist es wichtig, die zugrundeliegenden genetischen Veränderungen möglichst genau zu kennen. Diesem Ziel ist eine internationale Initiative zur Entschlüsselung des Erbguts von Krebszellen einen großen Schritt näher gekommen.
Moderne Hochdurchsatzverfahren entschlüsseln heute schnell und präzise ganze Genome. Damit werden in der Krebsbehandlung zielgerichtete Therapien möglich, die vor zehn Jahren noch undenkbar gewesen wären.
NGFN/BMBF
Mehr als 1.300 Forscherinnen und Forscher aus aller Welt haben sich in der Initiative Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) zusammengeschlossen. Gemeinsam haben sie in den vergangenen sechs Jahren rund 2.600 Tumorgenome von Patienten, die an einer von 38 verschiedenen Krebsarten erkrankt waren, vollständig analysiert, um neue Erkenntnisse über die Entstehung der Erkrankung zu gewinnen. Ihre ersten Ergebnisse veröffentlichten sie nun in insgesamt 23 Fachpublikationen, um sie auch anderen Forschenden zugänglich zu machen.
Die Ergebnisse können zukünftig dazu beitragen, die Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen deutlich zu verbessern. So ermöglichen sie es beispielsweise, verschiedene Unterarten einer Krebserkrankung präziser zu unterscheiden und damit die Therapie gezielter auszurichten. Denn nicht jede Unterart spricht gleichermaßen auf dieselbe Therapie an. Eine genetische Analyse kann daher zukünftig helfen, die wirkungsvollste Therapie auszuwählen und die Dosierung entsprechend anzupassen. Auch bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen, bei denen der Primärtumor nicht bekannt ist und die deshalb schwer zu behandeln sind, können sich aus den Genomdaten Hinweise ergeben, die für die Therapie wichtig sein können.
Bestimmte Mutationen im Erbgut begünstigen die Krebsentstehung
Zahlreiche und sehr unterschiedliche Veränderungen im Erbgut können dazu führen, dass Körperzellen entarten und ein Mensch an Krebs erkrankt. Zumeist sammeln sich, das bestätigen die Ergebnisse der Pan-Cancer-Initiative, vier bis fünf dieser sogenannten Treiber-Mutationen im Erbgut einer Zelle an, bevor diese zu einer Krebszelle entartet. Viele Treiber-Mutationen sind dabei nicht spezifisch für eine Krebsart, sondern treten bei mehreren unterschiedlichen Krebserkrankungen auf. So konnten die Forschenden der Initiative in den vergangenen Jahren zahlreiche Treiber-Mutationen entschlüsseln, die in nahezu allen der untersuchten Krebsarten auftreten. Das eröffnet die Möglichkeit, dass sich bereits etablierte Therapieoptionen für bestimmte Krebsarten zukünftig gegebenenfalls auch auf andere Krebserkrankungen übertragen lassen. Nach Angaben der Wissenschaftler gibt es heute schon Medikamente für jede fünfte dieser entdeckten Treiber-Mutationen. „Das bedeutet aber auch, dass für die Mehrheit dieser Treiber-Mutationen bislang noch keine zielgerichteten Medikamente existieren. Hier besteht noch enormer Forschungsbedarf“, ergänzt Professor Peter Lichter vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) im Heidelberg. Das DKFZ gehört neben dem Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) und dem Max-Planck-Institut in Berlin sowie den Universitäten in Kiel, Ulm, Göttingen, Hamburg und Leipzig zu den deutschen Partnern der Pan-Cancer-Initiative.
„Bei etwa fünf Prozent der analysierten Krebsgenome konnten wir zudem bislang keine Treiber-Mutationen entdecken. Das legt nahe, dass wir noch nicht alle dieser gefährlichen Veränderungen kennen – und auch hier weiter forschen müssen“, so Lichter. Die Forschenden haben außerdem herausgefunden, dass krebsauslösende Mutationen im Erbgut zum Teil Jahrzehnte schlummern, bevor eine Krebserkrankung entsteht. Dies eröffnet neue Möglichkeiten der Früherkennung, möglicherweise bereits lange bevor die Erkrankung in Erscheinung tritt.
Internationales Krebsgenomkonsortium (ICGC)
Bereits 2008 schlossen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zu zwei großen Forschungsverbünden zusammen – zum Internationalen Krebsgenomkonsortium (ICGC) und zum „The Cancer Genome Atlas“ –, um die Entstehung von Krebserkrankungen besser zu verstehen. Gemeinsam entschlüsselten sie bis heute 22.000 Genome der 50 wichtigsten Krebsarten. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat gemeinsam mit der Deutschen Krebshilfe die deutschen Forschungsgruppen, die sich am ICGC beteiligen, mit über 30 Millionen Euro gefördert. Das Folgeprojekt „Pan-Cancer Analysis of the Whole Genomes“ (PCAWG) startete 2014, um genetische Veränderungen und Muster von Veränderungen zu identifizieren, die bei mehreren Krebsarten auftreten.
Nichtkodierende Bereiche des Genoms im Fokus
Der Blick der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler richtet sich insbesondere auf die Bereiche des Erbguts, die keine Bauanleitungen für Proteine tragen, den sogenannten nichtkodierenden Bereich. Hier liegen beispielsweise regulatorische Elemente, die steuern, wann welches Protein in welcher Menge hergestellt werden soll. Fehler in diesen regulatorischen Elementen können dazu führen, dass bestimmte Proteine vermehrt, weniger oder gar nicht mehr gebildet werden und sich die Zellen in Folge unkontrolliert teilen – und zu Krebszellen entarten. Das unterscheidet den Ansatz der Pan-Cancer-Initiative von anderen Großprojekten, die sich größtenteils auf den deutlich kleineren Anteil proteinkodierender Gene beschränkten. Diese machen jedoch nur etwa ein Prozent des gesamten Erbguts aus.
Originalpublikationen:
Campbell PJ, Getz G, Korbel JO, et al. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature. 2020 Feb; 578(7793):82-93. doi: 10.1038/s41586-020-1969-6.
Die Arbeiten der Pan-Cancer-Initiative wurden im Februar 2020 mit insgesamt 23 Beiträgen in den Publikationen des Fachverlages „Nature Research“ veröffentlicht.
Ansprechpartner:
Prof. Peter Lichter
Molekulare Genetik (B060)
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Peter.Lichter@dkfz-heidelberg.de