Ein Forscherteam hat bei der Untersuchung von Fischen eine mögliche Ursache für das Kabuki-Syndrom gefunden. Diese sehr seltene Erbkrankheit kennzeichnen charakteristische Gesichtsmerkmale, Skelettanomalien, milde bis moderate Behinderungen und Kleinwuchs.
Es ist paradox: Seltene Erkrankungen sind so zahlreich, dass sie ein Viertel aller weltweit vorkommenden Erkrankungen ausmachen und in ihrer Gesamtheit so häufig sind wie eine Volkskrankheit. Aber eine einzelne Erkrankung betrifft meist weniger als fünf von 10.000 Menschen. Das Kabuki-Syndrom ist eine solche Seltene Erkrankung. Die Häufigkeit des Kabuki-Syndroms wird auf eine Person von 32.000 bis 86.000 geschätzt. Professor Dr. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen, arbeitet seit 2012 im Rahmen des ERARE Forschungsverbundes CRANIRARE-2 und des BMBF-geförderten Netzwerkes FACE mit seiner Forschungsgruppe an den molekularen Prozessen dieser erblich bedingten Erkrankung.
Genveränderungen sind der Schlüssel
Seltene Erkrankungen sind oft durch spezifische Veränderungen in Genen (sogenannte Mutationen) verursacht. Daher steht die Suche nach den ursächlichen Genen einer erblichen, seltenen Erkrankung oft an erster Stelle. Sind die betroffenen Gene bekannt, bietet sich die Möglichkeit, den zugrunde liegenden Mechanismus der Erkrankung zu erforschen und neue Ansätze für zukünftige Therapiemöglichkeiten zu entdecken.
Das Team von Bernd Wollnik konnte für das Kabuki-Syndrom nun erstmals beschreiben, wie die betroffenen Gene, beziehungsweise die entsprechenden Proteine zusammenspielen und was es bedeutet, wenn dieser Mechanismus gestört ist. Sie haben dafür Patientinnen und Patienten mit Kabuki-Syndrom und ihre Eltern genetisch untersucht und fanden zwei neue, veränderte Gene, die unter anderem eine entscheidende Rolle bei der embryonalen Entwicklung des Schädelskeletts spielen: RAP1A und RAP1B. Sie beeinflussen die Weitergabe von Signalen in der Zelle über den sogenannten RAS-MEK Signalweg und steuern hierüber wichtige Prozesse in der Entwicklung.
Die Bilder zeigen mikroskopische Aufnahmen von Zebrafisch-Köpfen. Das Bild oben links zeigt einen gesunden Fisch. Unten links und auf der rechten Seite sind Bilder von Zebrafischen, bei denen verschiedene Kabuki-Gene verändert wurden. Auffällig sind die Veränderungen des Schädelskeletts in dunkelblauer Farbe.
Nikolas Katsanis, Center for Human Disease Modeling and Department of Cell Biology, Duke University, Durham, USA
Unterschiedliche Angriffspunkte – gleicher Effekt
Klein und unscheinbar: Der Zebrafisch ist ein beliebter Modellorganismus in der Genetik und der Entwicklungs-biologie.
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Klein und unscheinbar: Der Zebrafisch ist ein beliebter Modellorganismus in der Genetik und der Entwicklungsbiologie. Die hauptsächlich für das Kabuki-Syndrom verantwortlichen Gene, KMT2D und KDM6A sind seit 2010 bzw. 2012 bekannt. Anders als RAP1A und RAP1B greifen sie nicht direkt in den RAS-MEK Signalweg ein, sondern regulieren den Chromatinzustand der Erbinformation. Als Chromatin bezeichnet man das Gerüst, welches die DNS zusammenhält. Bestimmte Eiweiße, die sogenannten Histone, regulieren dabei die Aktivität von Genen.
Im Zebrafisch-Tiermodell und in Zellen von Patienten mit Kabuki-Syndrom konnten die Forscherinnen und Forscher zeigen, dass auch Veränderungen in den bekannten Genen KMT2D und KDM6A zu Veränderungen im RAS-MEK Signalweg führen. Sie können die Histone chemisch verändern und bewirken damit, dass die Gene, die bei der Signalkaskade wichtig sind, mehr oder weniger aktiv sind.
Damit hat das Forschungsteam nicht nur neue Krankheitsgene für das Kabuki-Syndrom identifiziert, sondern gleichzeitig den zugrunde liegenden Mechanismus erstmalig beschrieben. Die Forscher konnten darüber hinaus zeigen, dass die Defekte im betroffenen Signalweg medikamentös beeinflussbar sind, und hoffen dadurch einen Grundstein für die pharmakologische Therapie bestimmter Symptome bei Patienten mit Kabuki-Syndrom gelegt zu haben. Dieses Beispiel zeigt eindrücklich, wie die Entschlüsselung von Krankheitsmechanismen Chancen auf innovative therapeutische Strategien für Menschen mit Seltenen Erkrankungen eröffnen kann.
Am 29. Februar 2016 wird wieder der Jahrestag der Seltenen Erkrankungen begangen. Allein in Deutschland leben rund 4 Millionen Menschen mit einer Seltenen Erkrankung. Per Definition ist eine Erkrankung selten, wenn weniger als 5 von 10.000 Menschen betroffen sind. Die Erforschung der Krankheitsursachen und möglicher Therapien hat hierbei einen sehr hohen Stellenwert. Dieser Tatsache trägt das Bundesministerium für Bildung und Forschung Rechnung, indem es auch in 2016 die Förderlinie „Forschung für Seltene Erkrankungen“ weiter verfolgt. Die vom BMBF positiv beschiedenen zehn Forschungsverbünde organisieren sich in einem Sprecherrat, um übergreifende Forschungsfragen zu erörtern und ihre Ergebnisse auch einer breiten Öffentlichkeit vorzustellen. Hierbei werden sie durch ein Koordinierungszentrum unterstützt.Mehr Informationen: www.research4rare.de
Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Bernd Wollnik
Institut für Humangenetik
Universität Göttingen
Heinrich-Düker-Weg 12
37073 Göttingen
0551 39-7589
0551 39-9303
bernd.wollnik@med.uni-goettingen.de