„Die Zellen unseres Körpers müssen ständig auf äußere Einflüsse reagieren. Mal steigt die Temperatur, mal sendet eine Nachbarzelle ein Signal – und die Zelle muss antworten. Dafür schlägt sie in den Anweisungen nach, die in ihrem Erbgut enthalten sind. Sie liest darin wie in einer Anleitung und schaltet dann bestimmte Gene an oder aus. Wir analysieren in Raum und Zeit, wie Veränderungen in der Genexpression Krankheiten auslösen oder deren Verlauf beeinflussen“, erläutert Professor Dr. Nikolaus Rajewsky, Direktor des Berliner Instituts für Medizinische Systembiologie (BIMSB). Er und sein Team möchten verstehen, was während einer Erkrankung in den Zellen passiert, um so die ersten Veränderungen in der Zelle zu erkennen und gezielt zu behandeln. Ziel ist es, eine personalisierte Therapie für betroffene Patientinnen und Patienten zu entwickeln. Hierfür arbeiten sie im engen Austausch mit den Kolleginnen und Kollegen der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute for Health in der Charité (BIH).

Bei der Einzelzell-Analyse handelt es sich um eine recht junge Methode, die in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht hat und viel Potenzial besitzt. Rajewsky erklärt, was die herausragenden Eigenschaften und Vorteile im Hinblick auf die Aufklärung von Krankheitsursachen sind: „Wenn wenige Zellen in unserem Körper krank sind, gibt es weder Symptome noch Folgeschäden. Wenn wir bereits in diesem Stadium eine Diagnose stellen und die gerade entstehende Erkrankung sehr früh stoppen könnten, würden Patientinnen und Patienten viel Leid und dem Gesundheitswesen enorme Kosten erspart bleiben.“ Aktuell arbeitet er mit seinem Team vor allem an den dafür erforderlichen Technologien. Dabei machen sie große Fortschritte in der Präzision ihrer Analysen. Die Auflösung ist mittlerweile subzellulär, und das in drei Dimensionen.

Forschung an gehirnähnlichen Zellmodellen

Ein Schwerpunkt seiner Forschung sind mikroRNAs, die bei der Steuerung zellulärer Prozesse eine Schlüsselrolle spielen sowie an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind. So untersuchen Rajewsky und sein Team, wie sich Infektionen mit Herpes oder mit Viren, die aufgrund des Klimawandels hierzulande relevanter werden, auf das Gehirn auswirken. Die meisten Menschen tragen das Herpes-simplex-Virus-1 (HSV-1) in ihren Nervenzellen. Dort überdauert es im Ruhezustand, bis Stress oder eine Verletzung es aktiveren. In der Regel sind die Symptome mild und beschränken sich auf Bläschen oder Entzündungen an den Lippen. Wandert das Virus ins Gehirn, kann es dort jedoch eine lebensbedrohliche Gehirnentzündung, die sogenannte Herpes- oder HSV-Enzephalitis, auslösen.

Gehirnproben von Patientinnen und Patienten stehen nur in Ausnahmefällen zur Verfügung. Das Labor von Nikolaus Rajewsky arbeitet daher mit dreidimensionalen Zellkulturmodellen des Gehirns, die aus Stammzellen in einer Nährflüssigkeit generiert werden. Solche Zellmodelle, sogenannte Organoide, sind nur wenige Millimeter groß und weisen gehirnähnliche Strukturen auf. Gehirn-Organoide spiegeln im Fall von HSV-1 die Wirklichkeit deutlich besser wider als normale Zellkulturen. Diese Modellsysteme des Gehirns werden dann in Zusammenarbeit mit klinischen Virologinnen und Virologen infiziert. „Diese Interdisziplinarität ist essenziell: Bei unserer Arbeitsgruppe liegt das Know-how über die Organoiden und Einzelzell-Analysen. Die Virologinnen und Virologen verfügen über die klinische Erfahrung und entsprechende Hochsicherheitslabore. Gemeinsam haben wir die Chance, viel genauer als sonst möglich zu studieren, was Viren im menschlichen Gehirn anrichten und wie man eingreifen kann“, veranschaulicht Rajewsky.

Stärkung des Transfers durch Netzwerke  

Wenn HSV1 eine lebensbedrohliche Entzündung des Gehirns auslöst, wird derzeit meist ein antivirales Mittel verschrieben. Dennoch erleiden viele Patientinnen und Patienten schwere Folgeschäden. Nikolaus Rajewsky und sein Team haben umfassende Einzelzell-Analysen von infizierten Hirn-Organoiden durchgeführt und konnten zeigen, dass eine Kombinationstherapie mit einem antientzündlichen Mittel solche Schäden vermeiden könnte. Generell haben Einzelzell-Analyse bereits ihren Weg in die klinische Anwendung gefunden. Zurzeit laufen 66 klinische Studien, die auf dieser Methodik beruhen. Während der Pandemie gab es viele Einzelzell-Analysen zu COVID-19. Am Max-Delbrück-Center hat Prof. Rajewsky, in Kollaboration mit der Charité und dem BIH, einen Fokusbereich etabliert, in dem Klinikdirektorinnen und -direktoren international berufene Juniorgruppenleiterinnen und -leiter unterstützten. „Daraus resultiert bereits eine neue Methode, mit der man Blutkrebspatientinnen und -patienten genauer in Subtypen einteilen und damit abschätzen kann, wer auf welche Therapie ansprechen wird. Generell kann man sagen: Die Technologie muss nicht in jede Klinik kommen. Aber jede Klinik kann von den Erkenntnissen profitieren“, so Rajewsky.

Die Nutzung von Einzelzell-Analysen wird vor allem durch Netzwerke wie „Single Cell Omics Germany“ (SCOG) vorangetrieben. SCOG hat in Deutschland führende Köpfe aus Forschung und Klinik zusammengebracht und insbesondere Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftlern die Möglichkeit gegeben, die richtigen Partnerinnen und Partner zu finden, die richtigen Methoden zu verwenden und Vorlesungen internationaler Expertinnen und Experten zu hören. „Man kann die Bedeutung solcher Netzwerke gar nicht überschätzen, wenn wir international kompetitiv bleiben wollen. Sind die Netze einmal geknüpft, entsteht daraus Neues“, betont Nikolaus Rajewsky.