Zentralmanagement und Funktionelle Genomanalyse der Sepsis
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Justus-Liebig-Universität Gießen |
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Die Mortalität bei Sepsis, septischem Schock und septischem Organversagen ist in den letzten 20 Jahren nicht wesentlich gesunken. Einer der Hauptgründe liegt darin, dass die Maßnahmen der klassischen Intensivtherapie bei den betroffenen Patienten keine Wirkung zeigen. Hierbei spielen der genetische Hintergrund, die Prädisposition sowie das Ausmaß der aktivierten Entzündungsreaktion eine entscheidende Rolle. Ziel dieses Vorhabens ist es, mithilfe moderner Methoden der Genomik und Proteomik, die pathophysiologischen und genetischen Mechanismen, die der unter Umständen tödlichen Reaktion auf eine Sepsis zugrunde liegen, aufzuklären, um Diagnose, Prognose und Therapie dieses schweren Krankheitsbildes zu verbessern. Der in der ersten Förderphase entwickelte SEPCHIP für die Diagnose und Prognose der Sepsis wird anhand von Patientenproben überprüft und weiterentwickelt werden. Potenzielle Biomarker der Sepsis sollen in Zusammenarbeit mit einem Biotechnologieunternehmen ausgewertet werden. Beide Ansätze sollen in der Laufzeit des Vorhabens zu marktgängigen Produkten führen.
1. Toll like-Rezeptor (TLR)-induzierte Signalwege / Microarray- und Bioinformatics Core Unit (Teilprojekt 37) 2. Septische Wirtsantwort (Teilprojekt 6)
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Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München |
Leiter: |
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Gegenstand des Teilprojekts ist die Analyse von TLR-induzierten Signalwegen in Zellen des angeborenen Immunsystems mit Mitteln der funktionellen Genomik. Das Teilprojekt nimmt eine Brückenfunktion im Netzwerk "Infektion und Entzündung" ein. Fragestellungen und Ziele: 1. Definition der Beeinflussung der zellulären Antwort auf TLR-Stimulation durch regulatorische Mechanismen in Makrophagen und dendritischen Zellen. 2. Analyse der Biologie von neuen TLR-Liganden. Die Identifizierung von einzelsträngigen RNA-Motiven als Ligand von TLR7 und CpG-Motiven in DNA Viren ist der Ausgangspunkt für eine molekulare Analyse von TLR-induzierten antiviralen Immunantworten. 3. Erleichterung der Untersuchung von TLR-Signalwegen in anderen Teilprojekten des Netzes durch den Zugang zu zellulären und molekularen Werkzeugen. 4. Die Microarray- und Bioinformatics Core Unit wird den Teilprojekten weiterhin kosteneffektiven Zugang zu globalen Genexpressionsanalysen zur Verfügung stellen. Die Ergebnisse sollen zu einem besseren Verständnis der komplexen Signalintegration in der innaten Immunität beitragen und mittelfristig zu neuen Strategien der Infektionskontrolle führen.
Genetische Suszeptibilität (Teilprojekte 7, 10, 42)
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Eberhard-Karls-Universität Tübingen |
Leiter: |
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Mittels funktioneller Genomanalyse sollen Gene/genetische Marker identifiziert und charakterisiert werden, die mit der angeborenen Resistenz gegen bzw. Empfänglichkeit für parasitäre bzw. bakterielle Pathogene assoziiert sind. Ebenso sollen Mechanismen charakterisiert werden, die potenziell therapeutisch zur Inhibition von Entzündungsreaktionen eingesetzt werden können. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen das grundsätzliche Verständnis der Pathogenese von Infektionskrankheiten und der Effektormechanismen der Immunabwehr durch den Wirt erweitern und zu neuen Strategien für die therapeutische und präventive Bekämpfung von Infektionserkrankungen führen.
Molekulare Grundlagen von Sepsis und CED
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Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH |
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Ziel des Teilprojekts 8 ist die Analyse der zellulären und komplexen Mechanismen der durch Gruppe A-Streptokokken (GAS) induzierten Sepsis. Im TP13 sollen Sequenzinformationen zur Identifizierung pathogener Keime identifiziert werden. Im TP8 werden Streptokokkeninfektionen im klinisch relevanten Mausmodell mit den modernen molekularbiologischen Methoden analysiert, um die relevanten Gene der GAS-induzierten Entwicklung der Sepsis zu identifizieren. Im TP 13 sollen die Biopsieproben im metagenomischen Ansatz von gesunden und erkrankten Bereichen der mukosalen Oberflächen verglichen werden. Die Ergebinsse aus TP8 dienen der Aufklärung des Verständnisses des Streptokokken Toxic Shock-Syndroms, um zukünftig bessere therapeutische Interventionen entwickeln zu können. Die Ergebnisse aus TP 13 sollen zum besseren Verständnis der beteiligten Gene der Mukosa-assozierten Mikroflora beitragen, um längerfristig Präventionstechniken entwickeln zu können.
Suszeptibilität und angeborene Immunität bei Infektionskrankheiten
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Ludwig-Maximilians-Universität München |
Leiter: |
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TP 9: Gegenstand des Teilprojekts ist die Charakterisierung der Wirtsantwort auf Infektion mit Yersinien. Hauptziel ist, über geeignete tierexperimentelle Modelle Gene zu identifizieren, die mit einer erhörten Resistenz gegenüber Infektionen assoziiert sind. TP12: Gegenstand des Teilprojekts ist die Charakterisierung der Wirtsantwort auf Infektion mit Helicobacter pylori und die Identifizierung neuer Gene, die daran beteiligt sind. TP 18 + 19: In den beiden Teilprojekten wird die Rolle des angeborenen Immunsystems bei der Kontrolle von KSHV (TP18) und CMV (TP19) untersucht. Das Ziel der Teilprojekte ist die Identifikation von viralen Proteinen bei beta- und gamma-Herpesviren, die das angeborene Immunsystem modulieren, sowie ein Vergleich der Wirkungsmechanismen der Proteine. TP 32: Ziel dieses Teilprojekts ist die Definition der nierenspezifischen Gewebsantwort auf inflammatorische Stimuli bei Autoimmunerkrankungen, Hypoxieschädigung, Transplantatabstoßung und Infektionen.
Suszeptibilität für Helicobacter
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Philipps-Universität Marburg |
Leiter: |
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Forschungsgegenstand: Die Infektion mit Helicobacter pylori stellt eine der häufigsten bakteriellen Infektionen dar und ist mit Erkrankungen des Magens assoziiert, wie z. B. Gastritis und Magencarcinom. Es wurde gezeigt, dass Th1-Zellen und von diesen produzierte Zytokine eine wesentliche Rolle bei der Gastritisentstehung spielen. In diesem Vorhaben wollen wir erstens in einer Transkriptomanalyse den Ort der primären Immunantwort gegen H. pylori finden. Zweitens werden wir die Unterschiede der Genexpression an diesem Ort in Mäusen mit und ohne Gastritis testen und so ggf. Markergene für einen gastritischen Verlauf identifizieren. Drittens werden wir Knochenmarkschimären erzeugen, um die Zellen zu identifizieren, welche die unterschiedlichen Genmuster exprimieren. Arbeitsplanung: Microarray Analyse zur Identifizierung des Ortes der primären Immunantwort. Untersuchung der Genexpression dieses Ortes in Mäusen mit und ohne Gastritis. Herstellung von Knochenmarkschimären zur Identifizierung der Zellen, die für unterschiedliche Genexpression in diesen Mäusen verantwortlich sind. Die erwarteten Ergebnisse sind wichtig für die zukünftige Grundlagenforschung.
Murines Gammaherpesvirus-68 (MHV-68): Ein Mausmodell zur Untersuchung von Mechanismen der angeborenen Immunität bei Gammaherpesvirus-Infektion
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GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH |
Leiter: |
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Die MHV-68-Infektion von Mäusen soll als Modell zur Untersuchung der angeborenen Immunität bei Gammaherpesvirus-Infektionen genutzt werden. Insbesondere soll die Rolle des Toll like-Rezeptor-Systems im Verlauf akuter bzw. chronischer Gammaherpesvirus-Infektionen untersucht werden. Beteiligte virale Faktoren und Wirts-Faktoren sollen identifiziert werden. Mittels Mikroarrays soll die Transskription zellulärer Gene von Makrophagen nach Infektion mit MHV-68 untersucht werden. Um die Rolle des Toll like-Rezeptor-Systems zu untersuchen, werden neben Wildtyp-Makrophagen auch Makrophagen, die für einzelne Toll like-Rezeptoren defizient sind, untersucht. Darüber hinaus sollen virale Proteine, die für die Modulation der Transkription in infizierten Makrophagen verantwortlich sind, identifiziert werden. Dazu werden Virus-Mutanten mittels BAC-Technologie hergestelt und untersucht. Die Erkenntnisse aus dem Tiermodel sollen auf humane Infektionen übertragen werden. Dies kann zu Ansätzen für neue Therapien führen.
Neue Therapietargets für Infektionskrankheiten
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg |
Leiter: |
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TP 20a: Das ultimative Ziel des Teilprojekts ist die Identifizierung von zellulären Faktoren, welche essentiell für die Replikation von humanpathogenen Viren und daher geeignet für die Entwicklung von neuartigen antiviralen Behandlungsmethoden sind. Im Mittelpunkt stehen dabei chronische Infektionen mit humanen Immundefizienzviren (HIV); spezifische Aspekte von Influenza A-Viren (IAV) als auch von Hepatitis C-Viren (HCV) werden ebenfalls untersucht. Schwerpunkt ist dabei die Rolle des Ubiquitin-Proteasom-Pathways (UPS) in der Virusreplikation. Unsere bisherigen Arbeiten über die Verwendung von Hemmern des UPS sollen weiter entwickelt werden. Der Kern unseres Konzeptes ist die Herstellung von Breitbandvirostatika zur Behandlung von unterschiedlichen chronischen als auch akuten Virusinfektionen. Diese Viren unterliegen wie im Falle von HIV einer hohen Mutationsrate und dadurch der Gefahr der Entwicklung von Medikamentenresistenz. Außer Komponenten der UPS soll auch die Wechselwirkung von HIV-Proteinen mit zellulären Faltungsenzym Cyclophilin A auf molekularer Ebene untersucht werden. Die Verfügbarkeit von hochreinen Virusproteinen ermöglicht die Identifizierung spezifischer zellulärer Bindungspartner, deren molekulare Analyse mittels spektroskopischer Methoden wie zu Beispiel NMR, CD, DLS, BIAcore und IFR erfolgen soll. Im Rahmen des Teilprojektes werden für die Entwicklung neuartiger antiviraler Strategien ebenfalls Inhibitoren solcher zellulärer Targets in Tiermodell und klinischen Studien getestet. TP 20b: Ziel ist die Identifizierung und Charakterisierung zellulärer Targets von HSV-1-infizierten dendritischen Zellen (DZ). Hierbei sollen unreife wie auch reife DZ mit HSV-1 infiziert und mit Hilfe von "functional Genomics" und Proteomics analysiert werden. Von diesen Untersuchungen erwarten wir die Identifikation spezieller zellulärer Zielstrukturen, welche anschließend zur Etablierung neuer antiviraler Strategien ausgenutzt werden sollen.
Identifikation zellulärer Faktoren der Hepatitis C-Virus-Replikation als mögliche Angriffspunkte einer Therapie gegen HCV und Flaviviren
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
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Infektionen mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) sind weit verbreitet, verlaufen häufig chronisch und führen in vielen Fällen zu schweren Leberschäden bis hin zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Im Rahmen dieses Vorhabens sollen zelluläre Faktoren der HCV Replikation in einem Zellkulturmodell identifiziert werden. Diese stellen einen viel versprechenden Ansatzpunkt für eine antivirale Therapie mit geringem Resistenzrisiko dar. Ausgangspunkt der Untersuchungen ist der genom- und proteomweite Vergleich nahverwandter Zellpopulationen, die sich drastisch in ihrer Effizienz für HCV-Replikation unterscheiden. Die quantitative Korrelation von Genexpressionsprofilen und HCV-Replikationseffizienz soll zur Identifikation von Kandidatengenen führen, deren Bedeutung durch funktionelle Prüfungen evaluiert wird. Die Analyse der Virus-Wirtszell-Interaktion soll zur Entwicklung eines Konzepts für eine antivirale Therapie genutzt werden. Im Erfolgsfall soll die Möglichkeit zur Entwicklung einer antiviralen Therapie auf der Basis der identifizierten zellulären Faktoren patentiert werden und über Lizenzverträge interessierten Unternehmen zur Verfügung stehen.
Genetische Kopplungs- und Assoziationsstudien bei Malaria und Tuberkulose
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Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNI) |
Leiter: |
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Ziel des Vorhabens ist es, Varianten im menschlichen Genom zu identifizieren, die die natürliche Resistenz oder Immunität gegenüber Malaria-Parasitämie, komplizierter Malaria-Erkrankung und Lungentuberkulose beeinflussen. Betroffene Familienmitglieder einerseits und große Gruppen betroffener und nichtbetroffener Individuen andererseits werden verglichen, indem das Vererbungsmuster genomischer Marker bzw. das gemeinsame oder unterschiedliche Auftreten genetischer Varianten untersucht wird. Abhängig von den Ergebnissen kann eine Verwertung bei der Entwicklung von Medikamenten oder Impfstoffen erfolgen.
Globale Lungen-Transkriptom-Analyse bei Tuberkulose-Patienten
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Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie |
Leiter: |
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Im Vorhaben sollen spezifische, mit humaner Lungentuberkulose in Bezug auf Krankheitsbild und -prognose korrelierte RNA-Expressionsmuster gefunden und analysiert werden. Hierzu wird Lungengewebe von an (MDR)-Tuberkulose leidenden Patienten mit Kontrollgewebe sowie mit Ergebnissen aus Tierexperimenten verglichen. Die Ergebnisse sollen u.a. zur Identifikation derjenigen Gene beitragen, die für die Pathogenese der Tuberkulose ursächlich sind.
Identifizierung und funktionelle Validierung neuer Gene oder Genfunktionen, die für Suszeptibilität in der Tuberkuloseinfektion verantwortlich sind
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Forschungszentrum Borstel Zentrum für Medizin und Biowissenschaften |
Leiter: |
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Ziel des Vorhabens ist die Identifizierung und funktionelle Validierung neuer Gene oder Genfunktionen, die für Suszeptibilität und Resistenz in der Tuberkuloseinfektion verantwortlich sind. Es sollen Genexpressionsprofile infizierter Mauslungen mittels Microarrays erstellt werden; die Validierung von Kandidatengenen erfogt mittels FACS, ELISA, RT-PCR, CFU und histologischer Untersuchungen. Funktionelle Untersuchung gendefizienter Mäuse nach Aerosolinfektion, Depletions-und Neutralisationsuntersuchungen werden sich anschließen. Eine Infektion mit genotypisierten M. tuberculosis-Isolaten ist geplant. Das erwartete Ergebnis ist die Entwicklung neuer diagnostischer, therapeutischer und präventiver Strategien zur Bekämpfung der Tuberkulose.
Von der pathogen-induzierten Signatur zu therapeutischen Zielgenen: Vergleichende und funktionelle Analyse der Entzündungsreaktion bei Gesunden und Erkrankten; Teilbereich chronische Entzündung
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Charité - Universitätsmedizin Berlin |
Leiter: |
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Am Beispiel der chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen sollen die Ergebnisse aus NGFN-1 in erste diagnostische Testverfahren umgesetzt, hinsichtlich molekularer Pathomechanismen vertieft und neue therapeutische Ansätze mittels funktioneller und tierexperimenteller Studien überprüft werden. Hierfür werden vorhandene klinische Datensätze gezielt erweitert, Therapiestudien und Validierungen mittels Gewebe-Microarrays und PCR durchgeführt sowie Profile und Signaturen aus Mikrodissektionsverfahren, funktionellen In-vitro-Studien und Mausmodellen erhoben. Neue Algorithmen und standardisierte Auswertungsverfahren werden in die Erstellung systematischer Datenbanken einfließen. Verwertungsziele sind diagnostische Tests für chronische Entzündungen und Autoimmunerkrankungen zur Erstdiagnose, für therapeutische Empfehlungen und Therapie-Überwachung.
Entwicklung neuer diagnostischer Tests für die rheumatoide Arthritis
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In Vent GmbH Diagnostica-Entwicklungsgesellschaft |
Leiter: |
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