In diesem Krankheitsbereich werden drei Genomnetze gefördert:

Genomnetz NeuroNet
Genomnetz Schlaganfall
Genomnetz Adipositas

Genomnetz NeuroNet

Identifikation von Risikogenen der Alzheimer Krankheit

Technische Universität München Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ismaninger Str. 22 81675 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Matthias Riemenschneider 089 41404214 01GS0465 1.258.721 EUR 01.08.2004 - 31.05.2008

Das an der TU-München geförderte Vorhaben zielt darauf ab, neue Risikogene der Alzheimer Krankheit innerhalb definierter Kopplungsregionen im Bereich der Chromosome 9p, 9q, 10q und in Kooperation mit der Psychiatrischen Klinik der Uni Bonn im Bereich des Chromosoms 6q zu identifizieren. Im Detail soll durch die Genotypisierung von SNPs eine LD basierte Feinkartierung innerhalb o.g. Regionen durchgeführt werden. Dies soll   insbesondere in Zusammenarbeit mit den Hochdurchsatzgenotypisierungszentren geschehen. Im ersten Jahr soll insbesondere die Kopplungsregion im Bereich des Chromosoms 10q untersucht werden. Im zweiten und dritten Jahr sollen die Regionen auf den Chromosomen 9 und 6 folgen. Erfolgreich identifizierte Gene bzw. Mutationen sollen dann funktionell untersucht werden. Dies wird in Kooperation mit den weiteren   Arbeitsgruppen im Alzheimer-Subnetz geschehen. Patentierfähige anwendungsbezogene Ergebnisse sollen angemeldet werden. Grundlagenbezogene Ergebnisse sollen in hochrangigen Fachzeitschriften und auf wissenschaftlichen Kongressen veröffentlicht werden.

Identifikation und funktionelle Analyse von Genen bei Alzheimer, Parkinson und Epilepsie

Ludwig-Maximilians-Universität München Medizinische Fakultät Adolf-Butenandt-Institut Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie Schillerstr. 44 80336 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Christian Haass 089 5996-471 01GS0466 843.705 EUR 01.08.2004 - 31.05.2008

Die an der LMU geförderten Teilprojekte zielen darauf ab, funktionelle Stoffwechselwege bei der Entstehung von drei häufigen neurologischen Erkrankungen, Epilepsie, Alzheimer und Parkinson, im Detail zu untersuchen. Die Untersuchungen sollen zeigen, wie Sequenzvarianten zu spontanen paroxysomalen Hypersynchronisationen der elektrischen Aktivität von Nervenzellen führen, wie Modifikationen der Aspartylproteasen die Bildung von neurotoxischem Amyloid verhindern, und wie Parkinson-Gene durch molekularen Stress vorzeitige Zellschädigungen bedingen. Das erste Jahr wird vorwiegend durch Mutationsanalysen von Kandidatengenen sowie durch die Vorbereitung der Expressionsstudien geprägt sein. Letztere werden dann vorwiegend im zweiten Jahr durchgeführt, wobei sowohl Zellkultur- als auch Tiermodelle eingesetzt werden. Im dritten Jahr werden In-situ-Hybridisierungen an Gewebeschnitten sowie genetische Assoziationsstudien die Expressionsexperimente ergänzen und komplettieren. Patentierfähige anwendungsbezogene Ergebnisse sollen als solche angemeldet werden, während grundlagenbezogene Ergebnisse in hochrangigen Fachzeitschriften veröffentlicht werden.

Identifizierung derjenigen Gene, welche die Abeta42-Menge regulieren

Universität des Saarlandes Fachrichtung 2.17 - Neurologie und Psychiatrie Univesitätskliniken, Geb. 61.4 66424 Homburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Tobias Hartmann 06841 16-47918 01GS0467 498.180 EUR 01.06.2004 - 31.05.2008

Die Überproduktion von "Abeta 42", einer Variante des unschädlichen Abeta 40, ist der wesentliche Faktor bei der Entstehung der erblichen und der nicht erblichen Form der Alzheimer Krankheit. Unsere Arbeit fokussiert speziell auf den Punkt Identifizierung der Gene mit therapeutischem Potential die an der Initiation und Progression der Alzheimer Krankheit beteiligt sind. Teilprojekt 1 - Identifizierung genomischer Mutationen die zu veränderter Ab40/42 Ratio führen. Teilprojekt 2 - Identifizierung von Ab40/42 RAtio Genen mittels funktioneller Assays. Teilprojekt 3 - Netzwerkkollaborationen. Wir werden patentierbare Ergebnisse entsprechend schützen. Klinisch relevante Ergebnisse werden in Zusammenarbeit mit unseren Partnern auf ihre Umsetzbarkeit überprüft und entsprechend angewandt werden. 

Standort Tübingen

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Neurologische Klinik Hoppe-Seyler-Str. 3 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas Gasser 07071 29-86529 01GS0468 2.163.524 EUR 01.08.2004 - 31.05.2008

8.2.1: Ziel des Teilprojekts ist die Identifizierung von Genen, die zur Entstehung der Parkinson-Krankheit beitragen oder den Verlauf der Erkrankung modifizieren können. Hierfür soll eine Kombination von kopplungs- u. assoziationsbasierten Untersuchungen in vorhandenen Kohorten von Patienten mit familiärer und sporadischer Parkinson-Erkrankung eingesetzt werden. 8.2.2: Mittels Zellkultur- und Tiermodellen soll die der Parkinson’schen Erkrankung (PD) zugrunde liegende molekulare Pathogenese untersucht werden. Dabei konzentrieren wir uns auf bereits bekannte krankheitsassoziierte Gene und deren Genprodukte (Alpha-synuclein, parkin, DJ-1) sowie deren Interaktionspartner (Siah-1, Dorfin, Synphilin-1). 8.1.7: Ziel des Teilprojektes ist es, den pathogenen Mechanismus der zerebralen Amyloidangiopathie zu studieren und somit eine Grundlage für neue therapeutische Interventionen zu erarbeiten. Insbesondere soll aufgeklärt werden, wie die Ablagerung von Amyloid in den Blutgefässen einerseits zu zerebralen Blutungen führt und andererseits eine Demenz auslöst.

Untersuchungen zur APP-abhängigen Genexpression bei Alzheimer Erkrankung

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie Im Neuenheimer Feld 364 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Ulrike Müller 069 96769-317 01GS0469 325.201 EUR 01.08.2004 - 31.05.2008

Ziel des Vorhabens ist es 1) neue Gene zu identifizieren, die an der Pathogenese von Alzheimer beteiligt sind; 2) Gene zu identifizieren, die durch die bei Alzheimer typische, aberrante Prozessierung von APP reguliert werden und 3) Gene zu identifizieren, die durch die Abspaltung der intrazellulären Domäne von APP und deren Translokation in den Kern differentiell reguliert werden. Mittel- bis langfristig zielen diese Untersuchungen darauf ab, die Pathogenesemechanismen für Alzheimer aufzuklären und neue Drugtargets für verbesserte Therapien zu identifizieren. Um Gene zu identifizieren, deren Expression durch aberrantes, Alzheimer-typisches Prozessieren von APP reguliert wird, soll eine Genchip-Analyse mittels Affimetrix-Microarrays durchführt werden. Hierzu soll das Expressionsprofil von Zellen untersucht werden, die defizient für APP-Genfamilienmitglieder sind und mit dem Expressionsprofil von APP-rekonstituierten Zellen verglichen werden. Identifikation neuer Zielmoleküle für Diagnostik und Therapien, Patentanmeldung, Publikation, Lizenzvergabe, eventuell Weiterentwicklung mit Kooperationspartnern aus der Wirtschaft.

Identifikation von Genen mit Beteiligung an der Neuroprotektion bei der Alzheimer-Erkrankung

Johannes Gutenberg-Universität Mainz Fachbereich Chemie und Pharmazie Institut für Biochemie Becher-Weg 30 55128 Mainz

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Falk Fahrenholz 06131 3925833 01GS0470 352.331 EUR 01.07.2004 - 31.05.2008

Ziel des Projektes ist es, Gene zu identifizieren, die durch die Wirkungsweise der alpha-Sekretase ADAM10 eine neuroprotektive und neurotrophe Funktion übernehmen. Mittels DNA-Microarray-Analysen und Real time RT-PCR sowie Proteom-Untersuchungen sollen differenziell exprimierte Gene in den Gehirnen von transgenen Mäusen identifiziert werden, die die alpha-Sekretase ADAM10 bzw. eine inhibierend wirkende Mutante dieser alpha-Sekretase überexprimieren. Basierend auf den so gewonnenen Daten sollen putativ neuroprotektiv wirkende Gene durch Western-Blot-Analyse näher charakterisiert werden. Durch cDNA-Klonierung und Expression in neuronalen Zellen sollen deren neuroprotektive Eigenschaften und deren Einfluss auf die Prozessierung des APP und neuer Substrate untersucht werden. Ferner soll der Einfluss der alpha-Sekretase auf die Synaptogenese in vivo bestimmt werden.

Molekulare Mechanismen der differentiellen Vulnerabilität Dopaminerger Neurone im Morbus Parkinson

Philipps-Universität Marburg Biegenstr. 10 35037 Marburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Birgit Liss 01GS0471 277.800 EUR 01.08.2004 - 31.07.2007

Funktionelle Analyse in gentischen Mausmodellen der Parkinson-Krankheit

Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie Theodor-Stern-Kai 7 60596 Frankfurt am Main

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Suzana Gispert 069/6301-5661 01GS0472 170.460 EUR 01.08.2004 - 31.05.2008

Drei Mauslinien mit der A53T-alpha-Synuklein Mutation werden benutzt, in denen wir im hohen Alter striatale Dopamin-Störungen gefunden haben, ein Charakteristikum der Parkinson-Krankheit. Durch die Untersuchungen werden sowohl pathogene als auch kompensatorische Effekte dieser Mutation definiert, in der Hoffnung die Krankheitsmechanismen zu verstehen. Als Marker der Dopamin-Homöostase und alpha-Synuklein Aggregation, werden die Transkripte und Proteine der Dopamin Transporter DAT und VMAT2, der Dopamin Metabolismus Enzyme GCH1 / SR / TH / AADC / MAO / COMT, Lewy Körper Komponenten Tau / MAP2 / HSP70 / 14-3-3 im Vergleich zwischen verschiedenen Mausmutanten analysiert, zumindest zu zwei fortgeschrittenen Altersstufen im striatonigralen Gewebe. Zudem werden systematische Analysen zu Transkriptom, Proteom, und Oxidativem Stress durchgeführt. Identifizierte Markermoleküle aus frühen Stadien der Pathogenese und Kompensation werden helfen, Labortests zu etablieren, Zielmoleküle für präventive Therapieansätze zu definieren, und Kriterien zur Quantifizierung des therapeutischen Nutzens aufzustellen.

Populationsbasierte Erfassung genetischer Risikofaktoren der Parkinsonerkrankung

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Klinik für Neurologie Niemannsweg 147 24105 Kiel

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Günther Deuschl 0431 5978500 01GS0473 118.738 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

Mittels einer populationsbasierten Studie sollen die Parkinsonfälle in einer umschriebenen Region erfasst und charakterisiert werden, um im weiteren Genotyp-Phänotyp Assoziationen sowie Interaktionen von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren untersuchen zu können. Im 1. Jahr der Förderung wird die Adressdatei der Patienten erstellt, werden Patientenkontakte hergestellt und wird mit den häuslichen Visiten begonnen. Zudem wird eine Querschnittstudie mit 40.000 Patienten initiiert. Im 2. Jahr werden die Blutproben aufgearbeitet und die häuslichen Visiten fortgeführt. Im 3. Jahr werden die Phänotypenerfassung und Sammlung der Blutproben komplettiert. Des weiteren wird mit der Patientenrekrutierung für die Folgestudie begonnen. Ziel dieser populationsbasierten Studie ist es, aus den Ergebnissen der molekulargenetischen Forschung populationsrelevante Erkenntnisse zu gewinnen, um so die Interaktion von genetischen Faktoren besser zu verstehen, mit dem Ziel einer zukünftigen Therapieoptimierung.

Systematische Gen-Identifizierung und -Charakterisierung bei ZNS-Erkrankungen

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Institut für Humangenetik Wilhelmstr. 31 53111 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Peter Propping 0228 287-2346 01GS0474 3.015.204 EUR 01.07.2004 - 31.05.2008

Ziel der gemeinsamen Teilprojekte ist die Identifikation und Charakterisierung von Genen bzw. Mutationen, die eine wesentliche ätiologische Rolle bei genetisch komplexen Erkrankungen des Zentralnervensystems spielen. Neben der Analyse von Tiermodellen basieren die Teilprojekte insbesondere auf den Ergebnissen systematischer Kopplungsuntersuchungen bei bipolar affektiver Störung, idiopathischer Epilepsie und Alkoholabhängigkeit. Die im Rahmen dieser Kopplungsuntersuchungen identifizierten chromosomalen Suszeptibilitätsregionen sollen durch SNP-linkage disequilibrium mapping näher eingegrenzt werden, um schließlich zugrunde liegende Gene bzw. Mutationen zu identifizieren. Die Verteilung entsprechender Gentranskripte soll innerhalb der Teilprojekte in vitro und am Tiermodell überprüft werden. Die Ergebnisse der Teilprojekte werden unser Verständis für die Ätiologie häufiger Erkrankungen des Gehirns deutlich verbessern. Sie haben hohe diagnostische und therapeutische Relevanz. Die wissenschaftliche Koordination des gesamten NeuroNetzes erfolgt in Bonn.

Erforschung von Kandidatengene bei Alkoholismus und affektiven Erkrankungen

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J 5 68159 Mannheim

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Rainer Spanagel 0621 1703-6851 01GS0475 1.876.236 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

Ziel des Vorhabens ist die Identifikation von Genen bei Alkoholismus und affektiven Störungen. Mit Hilfe von ENU-Mutagenese und einem dominaten Phänotypisierungsscreen werden Mutationen identifiziert und ein weitere Validierung in transgenen Tierlinien und in Patientenkollektiven sowie populationsbasierte Koohorten durchgeführt. Identifizierte Gene und deren Produkte stellen Targets für die Herstellung von Medikamenten dar und dienen weiter als Diagnosekriterien und Riskiogene.

Tiermodelle für Morbus Parkinson (Parkin, DJ-1, Synphilin-1)

GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Ingolstädter Landstr. 1 85764 Oberschleißheim

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Wolfgang Wurst 089 3187-4110 01GS0476 425.766 EUR 01.07.2004 - 31.05.2008

Als übergreifendes Ziel des vorliegenden Teilprojektes 8.2.12 - in Kooperation mit den Teilprojekten 8.2.1, 8.2.2 und 8.2.4 - sollen neue, für Morbus Parkinson relevante pathophysiologische Signalwege und neue Parkinson-Kandidatengene identifiziert sowie Mausmodelle entwickelt werden. Im Rahmen dieses Vorhabens (8.2.12) sollen zunächst bereits generierte Parkin812- und DJ-1-knockout-Mausmutanten im Detail charakterisiert werden; die entsprechenden Mausmodelle werden histologisch und biochemisch untersucht sowie ihr Verhalten analysiert. Für neue, validierte Parkinsongene, die aus humangenetischen Studien hervorgehen (TP 8.2.1) und aus Mikroarrayanalysen und Hefe-2-Hybridverfahren (TP 8.2.4) erhalten werden, werden in Kooperation mit den genannten TP neue Mausmodelle generiert und charakterisiert. Ferner soll ein Synphilin-1-defizientes Mausmodell erstellt und gemeinsam mit den Kooperationspartnern analysiert werden (TP 8.2.2). Die Vorhabenergebnisse sollen dazu beitragen, innovative Therapieansätze zur Neuroprotektion bei Morbus Parkinson zu finden.

Die Rolle des Glukokortikoidrezeptors in der Alkoholsucht in der stressinduzierten Alkoholsucht und im Rückfall

Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Günther Schütz 06221 42-3411 01GS0477 294.597 EUR 01.11.2004 - 31.05.2008

Glukokortikoide als Stresshormone sind von Bedeutung in der Entwicklung der Drogenabhängigkeit. Ziel dieses Antrags ist es, mit dem Einsatz von spezifischen Mausmutanten die glukokortikoid-regulierten Gene zu charakterisieren, die bei der Entwicklung der Alkoholabhängigkeit wichtig sind. Mit Hilfe der Cre/loxP-Technologie haben wir eine spezifische Mutation des Glukokortikoidrezeptors in den dopaminergen Neuronen der ventralen tegmentalen Region (VTA) entwickelt, die von entscheidender Bedeutung in der Suchtentwicklung sind. Mausmutanten, denen der Rezeptor in diesen Neuronen fehlt, werden in Studien des Abhängikeitsverhaltens eingesetzt. Für die Charakterisierung der molekularen Mechanismen, die zur Alkoholabhängigkeit durch Stresshormone führen, werden wir Expressionsprofilanalysen mit der Affymetrix-Technologie durchführen, um in sensitiver und umfassender Weise glukokortikoid-regulierte Gene zu erfassen. Die Charakterisierung des glucocorticoid-regulierten Genaktivitäts-Profils in den für Drogenabhängigkeit wichtigen neuronalen Strukturen wird wichtige molekulare Hinweise liefern, wie Stress-Situationen zur Abhängigkeit von Drogen bzw. der Wiederaufnahme der Sucht führen.

Funktionelle Charakterisierung von Ionenkanalmutationen bei idiopathischen generalisierten Epilepsien

Universität Ulm Neurologische Klinik Steinhövelstr. 9 89075 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Holger Lerche 0731 177-5203 01GS0478 260.795 EUR 01.07.2004 - 31.05.2008

Epilepsien betreffen bis zu 3% der Weltbevölkerung. Die Krankheitsmechanismen sind bisher nicht gut verstanden. 20-30% der Epilepsien lassen sich nicht befriedigend behandeln. Ziel des geplanten Vorhabens ist es, die molekularen und zellulären Pathomechanismen der häufigsten erblichen Epilepsiesyndrome durch eine funktionelle Charakterisierung Krankheits-assoziierter Mutationen in Ionenkanalgenen zu verstehen. Die Mutationen sollen in Säugerzellen nicht neuronalen Ursprungs, die selbst die entsprechenden Kanäle nicht exprimieren, und in Nervenzellen eingebracht und funktionell untersucht werden. Erstens können durch den Vergleich von Mutanten und Wildtyp pathologische Veränderungen detailliert molekular aufgeklärt werden. Zweitens sollen die Auswirkungen der Mutationen auf das Verhalten von Nervenzellen und die Epilepsie-auslösenden Mechanismen verstanden werden. Diese Erkenntnisse sollen dazu genutzt werden, neue Therapiestrategien für Epilepsien u.a. Erkrankungen zu entwickeln, die mit einer neuronalen Übererregbarkeit einhergehen (z.B. Schmerzen, Migräne, Schlaganfall). Ggf. sollen entsprechende Patente angemeldet werden.

Molekulargenetische Identifizierung von disponierenden Genkonfigurationen bei genetisch determinierten Epilepsien

Stiftung Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Thomas Sander 030 9406-4380 01GS0479 556.838 EUR 01.08.2004 - 31.05.2008

Ziel ist die molekulargenetische Identifizierung von oligogenen Konfigurationen, die an der Epileptogenese beteiligt sind. Das Arbeitsprogramm umfasst Assoziationsstudien von positionellen und funktionellen Kandidatengenen (200 Gene, 2-5 Polymorphismen) bei 500 Epilepsie-Patienten und 500 Populationskontrollen, Biostatistische Diskriminationsanalysen zur Abgrenzung von disponierenden Genkonfigurationen und zur Erfassung von synergistischen, nicht-linearen Geninteraktionen, Ermittlung oligogener Mechanismen der Epileptogenese und Entwicklung rational begründeter Therapieansätze.

Systematische Genidentifikation und funktionelle Analysen bei häufigen neurologischen Erkrankungen

Universität Hamburg Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH) Martinistr. 52 20251 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dirk Isbrandt 040 42803-6650 01GS0480 818.558 EUR 01.07.2004 - 31.05.2008

Der wachsenden Zahl identifizierter Krankheitsgene steht weltweit ein relativ geringer Erfolg bei der Entwicklung neuer Therapien zur Verhinderung der Entstehung von Epilepsien und der Resistenz gegen antiepileptische Pharmakotherapie gegenüber. Mit der Herstellung von transgenen und Knockout-Mausmodellen für humane Epilepsiegene durch die beiden Hamburger Projekte im Epilepsie-Phänotyp des Neuronetzes sollen neue experimentelle Tiermodelle hergestellt und untersucht werden, die physiologische Untersuchungen von Epilespie-assoziierten Symptomen auf systemischer Ebene ermöglichen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf den während NGFN-1 im ZMNH in Hamburg hergestellten Mausmodellen, mit deren Hilfe die physiologischen Funktionen von Kalium- und Chloridkanälen untersucht werden. Der Fokus liegt dabei auf Mausmodellen für die mit humanen Epilepsien assoziierte KCNQ-Kanalfamilie. Funktionelle Analysen in Verbindung mit genomweiten Transkriptomanalysen sollen nicht nur das Spektrum von Epilepsie-assoziierten Genen erweitern, sondern zu einem verbesserten Verständnis der Epileptogenese und damit zur Erweiterung der gegenwärtig verfügbaren Therapieoptionen führen.

Identifizierung von Kandidatengenen für unipolare Depression und Einfluss des CRH/CRH-R1-Signalweges auf die Alkoholabhängigkeit

Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2+10 80804 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Dr. Florian Holsboer 089 30622-220 01GS0481 1.025.737 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

Der Einfluss des CRH/CRH-R1-Signalweges auf die Alkoholabhängigkeit soll mittels Mausmodellen untersucht werden, um die Gehirnregionen, die mit diesem Effekt assoziiert sind, zu identifizieren. Die dem CRHR1, nachgeordneten Gene, die diesen Effekt vermitteln, werden mittels Mikroarraytechnologie, gefolgt von der Validierung von Kandidatengenen in Tiermodellen identifiziert. Neue Kandidatengene für die unipolare Depression werden zuerst mittels Proteomics Analysen im Liquor und Genexpressions-Studien in Mausmodellen für Depression identifiziert. Diese Gene werden dann in einer genetischen Assoziationstudie untersucht. Gene mit einer positiven Assoziation werden dann validiert. Alkohol/CRH/CRHR1: Erstellung der Mausmodelle mit somatischen CRHR1 Mutationen mittel Cre/loxP-Systems (1. Jahr), Verhaltensanalyse (2. Jahr), Validierung (3. Jahr), Unipolare Depression: Proteomic und Microarray-Analyse 1. Jahr, SNP-Assoziationsstudie 1-2 Jahr, funktionelle Validierung 3. Jahr, Es sollen neue Mausmodelle für Alkoholismus und Depression, neue Kandidatengene für Diagnose und Therapie von Alkoholismus und Depression sowie neue Medikamente, Diagnostika und Prophylaxemethoden für diese Erkrankungen erarbeitet werden.

Systematische Genidentifikation und funktionelle Analysen bei häufigen neurologischen Erkrankungen

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas Jentsch 030 9406-2975 01GS0664 209.716 EUR 01.07.2006 - 31.05.2008

Der wachsenden Zahl identifizierter Krankheitsgene steht weltweit ein relativ geringer Erfolg bei der Entwicklung neuer Therapien zur Verhinderung der Entstehung von Epilepsien und der Resistenz gegen antiepileptische Pharmakotherapie gegenüber. Mit der Herstellung von transgenen und Knockout-Mausmodellen für humane Epilepsiegene durch die beiden MDC Projekte im Epilepsie-Phänotyp des Neuronetzes sollen neue experimentelle Tiermodelle hergestellt und untersucht werden, die physiologische Untersuchungen von Epilepsie-assoziierten Symptomen auf systemischer Ebene ermöglichen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf den während NGFN-1 im ZMNH in Hamburg hergestellten Mausmodellen, mit deren Hilfe die physiologischen Funktionen von Kalium- und Chloridkanälen untersucht werden. Der Fokus liegt dabei auf Mausmodellen für die mit humanen Epilepsien assoziierte KCNQ-Kanalfamilie. Funktionelle Analysen in Verbindung mit genomweiten Transkritomanalysen sollen nicht nur das Spektrum von Epilepsie-assoziierten Genen erweitern, sondern zu einem verbesserten Verständnis der Epileptogenese und damit zur Erweiterung der gegenwärtig verfügbaren Therapieoptionen führen.

 

Genomnetz Schlaganfall

Genexpressionsprofile von eingewanderten Knochenmarkszellen im Gehirn nach Schlaganfall

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Josef Priller 030 450-560227/617209 01GS0495 500.443 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

Ziel des Vorhabens ist die Analyse funktioneller Genklassen in Mikroglia, Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen, die im Gehirn in situ identifiziert werden. Eine vergleichende Untersuchung der räumlich und zeitlich unterschiedlichen zellulären Genexpressionsprofile nach Schlaganfall unter besonderer Berücksichtigung von Regionen der adulten Neurogenese soll mögliche funktionelle Interaktionen zwischen Entzündungsvorgängen, Angiogenese und Neurogenese aufdecken. In Wildtyp-Mäusen werden aus drei Regionen (Hippocampus, Cortex und Striatum) Mikroglia und Endothelzellen isoliert und in diesen Zellen eine Genexpressionsanalyse durchgeführt. Dann werden Wildtyp-Mäuse einer transienten fokalen zerebralen Ischämie (Schlaganfall) unterzogen. Nach 1-14 Tagen werden wiederum Mikroglia und Endothelzellen aus den drei Hirnregionen isoliert und deren Genexpressionsprofile bestimmt. Die Untersuchungen werden in chimären Mäusen wiederholt, bei denen Zellen des Knochenmarks anhand einer Fluoreszenzmarkierung im Gehirn identifiziert werden können. Die Untersuchungen erlauben neue Einblicke in Genexpressions- und Regenerationsvorgänge nach einem Schlaganfall.

Untersuchung Nestin-exprimierender, durch Ischämie aktivierter Stammzellen: Ischämiemodelle und Charakterisierung von Mauslinien

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Pharmakologisches Institut Im Neuenheimer Feld 366 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Markus Schwaninger 06221 548691 01GS0497 212.386 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

In dem Vorhaben soll die genomische Antwort in neuralen Stammzellen auf eine zerebrale Ischämie untersucht werden. Durch eine zerebrale Ischämie wird die Neurogenese induziert. Um das Verständnis der Neurogenese bei akuten Noxen zu verbessern, ist es wichtig, die genomischen Prozesse zu analysieren, die der Proliferation und Differenzierung neuraler Vorläuferzellen in ihrer natürlichen Umgebung zugrunde liegen. Das längerfristige Ziel ist, die Neurogenese pharmakologisch zu stimulieren. Zur Identifizierung neu gebildeter Neurone werden Mäuse, die den Marker EGFP (enhanced green fluorescent protein) unter Kontrolle des Nestin-Promoters exprimieren, verwendet. Bei diesen Tieren soll eine zerebrale Ischämie ausgelöst werden. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach einer zerebralen Ischämie werden EGFP-positive Zellen aus Gehirnschnitten mittels Laserdissektion isoliert. RNA wird isoliert, amplifiziert und mittels Affymetrix-Hybridisierung charakterisiert.  Gene, die in der Neurogenese reguliert werden, sollen als mögliche drug targets evaluiert werden.

Die Rolle der NMDA Rezeptorsubtypen bei der funktionellen Genesung von zerebraler Ischämie

Max-Planck-Institut für medizinische Forschung Jahnstr. 29 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Peter H. Seeburg 06221 486495 01GS0498 1.268.333 EUR 01.09.2004 - 30.09.2008

Das Vorhaben bestimmt den Beitrag der beiden NMDA-Rezeptorsubtypen, NR2A und NR2B, die in Prinzipalneuronen des adulten Vorderhirns exprimiert sind, bei der funktionellen Genese des Schlaganfalls. Gruppen von Wildtypmäusen und genveränderten Tieren, deren NR2A- oder NR2B-Gene in Prinzipalneuronen des Vorderhirns nicht exprimiert werden, erhalten eine photothrombotische Läsion in einem definierten Areal einer kortikalen Hemisphäre. Danach wird die Wiederherstellung von sensomotorischen Funktionen in relevanten Verhaltenstests über einen Zeitraum von 4 Wochen verfolgt. Parallel werden die Änderungen der Genexpression in ipsi- und kontralateralen kortikalen Arealen der unterschiedlichen Genotypen im selben Zeitraum mit Hilfe von Affymetrixchips verfolgt. Der Vergleich der Datensätze aus Verhalten und Genexpression wird zur Identifizierung von Signalkaskaden führen, die für die Restauration von sensomotorischen Funktionen essenziell sind und die eine Beteiligung von NMDA-Rezeptoren des NR2A- oder NR2B-Subtyps benötigen. Die Resultate sollen Anstöße für neue Therapieansätze bei zerebraler Ischämie geben.

 

Genomnetz Adipositas

Krankheitsbekämpfung durch Genomforschung, genomische und biomedizinische Analysen zur Körpergewichtsregulation

Universität Duisburg-Essen Universitätsklinikum Essen Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Virchowstr. 174 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Johannes Hebebrand 0201 7227-465 01GS0482 1.192.752 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

Das NeuroNetzwerk ,Adipositas und assoziierte Störungen' zielt auf die Identifikation von Genen/Allelen mit einem Einfluss auf das Körpergewicht und ihre anschließende Charakterisierung in klinischer, epidemiologischer und funktioneller Hinsicht. An dem Netz sind 18 Teilprojekte an unterschiedlichen Standorten (Essen, Marburg, Berlin, München,  Potsdam, Magdeburg, Bad Nauheim und Leipzig) beteiligt. In dem interdisziplinären Forschungsvorhaben werden molekulargenetische und -biologische Untersuchungen an Mensch und Tier erfolgen. In den Essener Teilprojekten werden phänotypische Charakterisierungen von Patienten mit Adipositas oder konstitutioneller Entwicklungsverzögerung, Mutationssuche, Mediumdurchsatz-Genotypisierungen, Assoziations- und Kopplungsuntersuchungen und die Koordination des NeuroNetzwerks geleistet. Die Erfüllung des Verwertungsplans und Kooperationsverträge werden in Zusammenarbeit mit der Koordinierungsstelle Technologie-Transfer (KTT) im Rahmen der NGFN-Richtlinien angestrebt.

Krankheitsbekämpfung durch Genomforschung und biomedizinische Analysen zur Körpergewichtsregulation

Philipps-Universität Marburg Fachbereich Biologie Karl-von-Frisch-Str. 8 35043 Marburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Martin Klingenspor 01GS0483 1.008.235 EUR 01.09.2004 - 29.02.2008

Genomweite Kopplungsanalysen mit Hilfe hochdichter SNP-Arrays

Universität zu Köln Albertus-Magnus-Platz 50931 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Peter Nürnberg 0221 470-2465 01GS0484 350.000 EUR 01.09.2004 - 31.08.2006

Das NeuroNetzwerk ,Adipositas und assoziierte Störungen` zielt auf die Identifikation von Genen/Allelen mit einem Einfluss auf das Körpergewicht und ihre anschließende Charakterisierung in klinischer, epidemiologischer und funktioneller Hinsicht. Über Hochdurchsatz-Genotypisierungen mittels DNA-Chip-Technologie sollen auf dem Wege von Assoziations- und Kopplungsuntersuchungen in phänotypisch gut charakterisierten Patienten weitere Genomabschnitte mit relevanten Genen ermittelt werden. Diese Kandidatengene werden von den zahlreichen Kooperationspartnern des Netzwerkes molekulargenetischen und -biologischen Untersuchungen unterzogen, um ihre Rolle bei der Adipositas genauer zu definieren. Die Folgeexperimente umfassen unter anderem tierexperimentelle Ansätze, wie „knock-in“-Modelle, und „gene expression profiling“. Die Beschreibung neuer Gene, die für Fettleibigkeit prädisponieren, eröffnet neue Möglichkeiten für Vorsorge und Therapie. Die Ergebnisse können patentiert und lizensiert werden. Die Verwertung der Ergebnisse erfolgt in Zusammenarbeit mit der Koordinierungsstelle Technologie-Transfer (KTT) im Einklang mit den NGFN-Richtlinien.

Hochdurchsatzgenotypisierung von Kandidatengenen und deren Bestätigung bei Adipositas und verwandten Krankheiten

GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Ingolstädter Landstr. 1 85764 Oberschleißheim

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas Meitinger 089 31873294 01GS0485 506.057 EUR 01.08.2004 - 31.05.2008

Das Hauptziel des Vorhabens ist die genetische Analyse und Charakterisierung von verschiedenen Adipositas-Kandidatengenen. Hierfür stehen große Kinder- und Erwachsenenkohorten sowie die Möglichkeit der Hochdurchsatzgenotypisierung zur Verfügung. Von anderen Vorhaben des Netzwerkes zur Verfügung gestellte Kandidatengene werden mit Hilfe der Hochdurchsatzgenotypisierung in verschiedenen deutschen Populationen validiert. Die Erfüllung des Verwertungsplans und Kooperationsverträge werden in Zusammenarbeit mit der Koordinierungsstelle Technologie-Transfer (KTT) im Rahmen der NGFN-Richtlinien angestrebt.

Identifizierung natürlicher, mit Fettansatz gekoppelter genetischer Variation in selektierten Mauslinien und Untersuchung der Funktion des MC4R in der hypothalamischen Gewichtsregulation

Humboldt-Universität zu Berlin Landwirtschaftlich-Gärtnerische Fakultät Institut für Nutztierwissenschaften FG Züchtungsbiologie und molekulare Genetik Invalidenstr. 42 10115 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Gudrun Brockmann 030 20936089 01GS0486 214.657 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

Die Teilprojekte zielen auf die Identifikation und funktionelle Untersuchung von Kandidatengenen und deren natürlicher genetischer Variationen mit einem Einfluss auf das Körpergewicht in Mensch und Maus. Als neues Modell für polygene Fettleibigkeit wird die unikale, auf hohen Fettansatz selektierte Berliner Fettmaus verwendet. Kandidatengene werden aus Kopplungsuntersuchungen einer Kreuzungspopulation und differenzieller Genexpression selektiert und auf Adipositasrelevanz untersucht. Für die Genotyp-basierte phänotypische Evaluation identifizierter Kandidatengene steht ein großes, gut charakterisiertes Patientenkollektiv zur Verfügung. Die funktionelle Charakterisierung von Varianten in G-Protein-gekoppelten Rezeptoren mit einer Relevanz in der Appetitregulation wird durchgeführt. Die identifizierten Kandidatengene in der Maus werden für weitere Untersuchungen in der humanen Population bereitgestellt.

Identifizierung von Kandidatengenen für die humane Adipositas und ihre epidemiologische Bedeutung für Erkrankungen des Metabolischen Syndroms

Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE) Arthur-Scheunert-Allee 114-116 14558 Bergholz-Rehbrücke

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Heiner Boeing 033200 88-710 01GS0487 434.728 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

Ziel des Vorhabens ist die Identifikation von Genvarianten mit einem Einfluss auf das Körpergewicht und assoziierte Erkrankungen. Es werden molekulargenetische und -biologische Untersuchungen an einem adipösen Mausmodell und am Menschen erfolgen. Diese umfassen unter anderem tierexperimentelle Ansätze, Genexpressionsanalysen, Assoziations- und Kopplungsuntersuchungen, die phänotypische Charakterisierung von Probanden und epidemiologische Studien. Die Verwertung erfolgt in Zusammenarbeit mit der Koordinierungsstelle Technologie-Transfer (KTT) im Rahmen der NGFN-Richtlinien.

Neuroimaging von Hunger- und Sättigungsverhalten und Bestimmung der sympathischen Nervenaktivität bei Trägern von MC4R-Mutationen

Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Universitätsplatz 2 39106 Magdeburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hendrik Lehnert 01GS0488 200.650 EUR 01.09.2004 - 31.08.2007

Funktionelle Untersuchungen der Interaktion zwischen genetischer und durch Umweltfaktoren bedingter Adipositas

Universität Duisburg-Essen Universitätsklinikum Essen Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Virchowstr. 174 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas Braun 01GS0489 120.000 EUR 01.09.2004 - 31.08.2007

Populationsgenetik und Molekulare Evolution der Kandidatengene für Adipositas

Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. (MPG) Hofgartenstr. 8 80539 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Mark Stoneking 01GS0490 90.530 EUR 01.09.2004 - 31.08.2007

Polymorphismen und Häufigkeit von Adipositas-Kandidatengenen bei Schlaganfallpatienten

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Grabengasse 1 69117 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Tobias Back 0201 7227-465 01GS0491 100.130 EUR 01.10.2004 - 30.09.2007

Untersuchung der Funktion des MC4R in der hypothalamischen Gewichtsregulation

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Otto- Heubner-Zentrum - Pädiatrische Endokrinologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Heike Biebermann 030 450-559828 01GS0492 294.834 EUR 01.09.2004 - 31.05.2008

Das Vorhaben zielt auf die Identifikation von Mutationen in neu identifizierten Adipositas-relevanten Kandidatengenen und der Untersuchung der Rolle der Signaltransduktion des MC4R in der Appetitregulation im Menschen und im Tier. Für die Genotyp-basierte phänotypische Evaluation und das Mutationsscreening in neu identifizierten Kandidatengenen steht ein großes, gut charakterisiertes Patientenkollektiv zur Verfügung. Alle G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die als neue Kandidatengene identifiziert werden, werden zur Untersuchung der Signaltransduktionseigenschaften kloniert. Die funktionelle Charakterisierung von natürlich vorkommenden Varianten im MC4R des Menschen wird durchgeführt. Zur Untersuchung der funktionell relevanten Bereiche des MC4R wird dieser aus verschiedenen Species kloniert und untersucht. Die Ergebnisse der funktionellen Charakterisierung von relevanten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren werden für weitere Untersuchungen in Mensch und Maus bereitgestellt.

Proteomics von adulten neuralen Stammzellen-Einfluss von Erythropoietin

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät - Institut für Physiologie und Pathophysiologie Im Neuenheimer Feld 326 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Wolfgang Kuschinsky 01GS0496 293.587 EUR 01.09.2004 - 31.03.2008