Ein Tumor besteht aus einer Vielzahl von Krebszellen. Manche dieser Zellen können von Medikamenten rasch unter Kontrolle gebracht werden, andere dagegen entziehen sich den Wirkstoffen sehr erfolgreich, je nach Krebsart in ganz unterschiedlichem Maße. Ein Beispiel ist der Dickdarmkrebs, die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Trotz anfänglich erfolgreicher Therapie tritt der Tumor in vielen Fällen nach einer Weile erneut auf und erweist sich dann als besonders widerstandsfähig gegenüber Medikamenten. Nur etwa die Hälfte der an Dickdarmkrebs Erkrankten überleben. Schon seit längerem wird vermutet, dass eine Ursache für den fehlenden Therapieerfolg in der Heterogenität des Tumors liegt, also seiner Zusammensetzung aus vielen unterschiedlichen Krebszellen.

Besonders auffällig verhalten sich die TICs, die Tumorinitiierenden Zellen oder auch Krebsstammzellen. Sie machen nur einen kleinen Anteil aller Zellen eines Tumors aus, spielen aber offenbar eine Schlüsselrolle. „Krebsstammzellen sind dafür bekannt, dass sie einer Therapie widerstehen können, und zwar vor allem dann, wenn sie in einen Ruhezustand übergehen. Solche ruhenden Stammzellen sind nachweislich für das erneute Krebswachstum nach Beendigung einer Therapie an entfernten Stellen verantwortlich“, erklärt Professor Dr. Hanno Glimm. Der Dresdener Forscher leitet ein Teilprojekt des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit 256.000 Euro geförderten Konsortiums TACTIC. Das Konsortium hat sich zum Ziel gesetzt, ruhende Dickdarmkrebs-Stammzellen zu identifizieren und eingehend zu untersuchen, um daraus erfolgreichere Therapien abzuleiten. Die Gruppe um Glimm und seine Kollegin Dr. Claudia Ball konzentrierte sich dabei auf die Zusammenhänge zwischen funktioneller (ruhend oder aktiv) und genetischer Heterogenität der TICs.

TICs bilden jeweils eigene genetische Nachkömmlinge

Zunächst untersuchten die Forschenden TIC-Kulturen von Patientinnen und Patienten und fanden dort jeweils ganz unterschiedliche Subklone, also genetische Nachkömmlinge von Zellen innerhalb eines Tumors. Alle enthielten die gleichen tumortreibenden Genveränderungen, hatten aber im Lauf der Zeit individuell unterschiedliche weitere Veränderungen angehäuft. Nicht nur der funktionelle Status, sondern auch die genetischen Subklone spielen vermutlich eine Rolle für das erneute Wachstum und damit auch den fehlenden Therapieerfolg. Glimms Schlussfolgerung: „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass funktionelle und genetische Zustände nebeneinander auftreten können. Deshalb müssten sie auch bei einer Therapie getrennt voneinander adressiert werden, um Behandlungsresistenzen zu überwinden.

Eine mögliche Therapie, so zeigen erste Ergebnisse, könnte über den Wachstumsfaktor IGF2 gelingen; IGF sind insulinartige Peptide, die das Wachstum von Zellen anregen und regulieren. Im Zuge der Bildung genetischer Varianten in den TICs wird offenbar auch das IGF2-Gen aktiviert. Das hat zur Folge, dass der Regulationsmechanismus dieses Gens gestört wird, die Zellen deswegen stark erhöhte Mengen an Wachstumsfaktoren ausschütten und so das Wachstum der Krebszellen fördern. „Dieser neuartige Mechanismus ist bei etwa sechs Prozent der Dickdarmkrebspatientinnen und -patienten zu beobachten und könnte für diese Patientengruppe als Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapien dienen“, sagt Glimm.

TICs bestehen aus verschiedenen Zelltypen

Aber nicht nur unterschiedliche genetische Varianten, sondern auch unterschiedliche Zelltypen führen zu der großen Heterogenität unter den TICs. Das stellte die Gruppe um Glimm und Ball fest, als sie eine große Anzahl einzelner Zellen aus Zellkulturen von Dickdarmkrebspatientinnen und -patienten untersuchte. Die verschiedenen Krebszelltypen zeigten in ihren Genen Expressionsprogramme, die denen gesunder Darmzellen stark ähneln. Dies betraf Eigenschaften wie das Zellwachstum oder auch den Energiestoffwechsel. Innerhalb von Tumoren gab es zudem Zellfraktionen mit unterschiedlicher Teilungsaktivität und einige Zellen befanden sich sogar in einem Ruhezustand. Ebenfalls neu war, dass offenbar ein Zusammenhang besteht zwischen dem spezifischen metabolischen Zustand und der TIC-Aktivität einer Zelle. Ball ist zuversichtlich: „Auch dieses Ergebnis zeigt Wege auf, wie in der Zukunft neue Therapien entwickelt werden können.“

Forschungsergebnisse über Darmkrebs hinaus von Bedeutung

„Die Arbeit im Verbund hat eine produktive wissenschaftliche Kooperation etabliert und uns ermöglicht, neue und aufregende Einblicke in die Heterogenität von TICs und die zugrunde liegende Biologie zu gewinnen“, kommentiert Glimm die Zusammenarbeit im TACTIC-Konsortium und ist sich sicher: „Daraus eröffnen sich neue Wege für das therapeutische Targeting dieser besonderen Zellpopulation.“ Aber nicht nur Dickdarmkrebspatientinnen und -patienten profitieren von den Ergebnissen. Glimm ist überzeugt, dass die Erkenntnisse aus dem Projekt auch für das Verständnis anderer Krebserkrankungen von großer Bedeutung sind und Grundlage von klinischen Studien zu anderen Krebsformen sein können.

Ansprechpersonen:
Prof. Dr. Hanno Glimm
Dr. Claudia Ball
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT),
Partnerstandort Dresden, Universitätskrebscentrum
Dresden (UCC) und Deutsches
Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Fetscherstraße 74/PF 64
01307 Dresden
Tel.: 0351 458-5536
claudia.ball@nct-dresden.de
hanno.glimm@nct-dresden.de