Sauerstoff prägt unser Leben vom ersten bis zum letzten Atemzug. Für die Energiegewinnung unserer Zellen spielt er eine entscheidende Rolle. Kein Wunder, dass unsere Zellen auf Sauerstoffmangel empfindlich reagieren. Überraschend ist allerdings, dass diese Reaktion Ansatzpunkte für eine wirkungsvollere Bekämpfung von Entzündungen ermöglicht. Für die Entdeckungen zu den molekularen Mechanismen, mit denen unsere Zellen auf Sauerstoffmangel reagieren, wurde 2019 der Nobelpreis für Medizin verliehen. Inzwischen fokussiert sich die biomedizinische Forschung auf die Frage, wie man diese Mechanismen pharmakologisch gezielt beeinflussen und für bessere Therapien nutzen kann. Der Frage, welche Möglichkeiten sich hieraus für die Behandlung der chronischen Darmentzündung Colitis ulcerosa ergeben, hat sich das internationale Forschungsteam um den Mediziner Professor Dr. Martin Schneider von der Universität Heidelberg mit Unterstützung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) gewidmet. „Der Bedarf an verbesserten Therapien ist groß – besonders für junge Patientinnen und Patienten“, betont Schneider.

Den Zellen Sauerstoffmangel vorgaukeln

Die Entzündung des Dickdarms ruft zahlreiche Immunzellen herbei. Diese benötigen für ihre Arbeit große Mengen an Energie, die sie normalerweise aus Sauerstoff gewinnen. Da im Darm jedoch Sauerstoffmangel (Hypoxie) herrscht, müssen die Immunzellen ihren Energiestoffwechsel umstellen. Dafür nutzen sie – wie alle Zellen unseres Körpers – empfindliche Sauerstoffsensoren. Diese nehmen Änderungen der Sauerstoffkonzentration sofort wahr und regulieren vor allem den Hypoxia Inducible Factor, kurz HIF. Je weniger Sauerstoff vorhanden ist, desto mehr HIF sammelt sich in den Zellen an. Dieses Protein setzt dann eine Kettenreaktion molekularer Prozesse in Gang. „Wir haben herausgefunden, dass die Zellen unter Sauerstoffmangel besser gegen Entzündungen gewappnet sind“, so Schneider. „Die Immunzellen können dann besser zu betroffenen Gebieten wandern oder Bakterien töten.“

Wirkstoffe können die entsprechenden Sauerstoffsensoren beeinflussen. Darauf basierende Medikamente wurden bereits für die Behandlung von Blutarmut zugelassen. „Mithilfe dieser Medikamente können wir den Zellen einen Sauerstoffmangel vorgaukeln“, erklärt Schneider. Ganz wie bei einer natürlichen Unterversorgung erhöht sich dadurch die HIF-Konzentration in den Zellen. „In präklinischen Versuchen konnten wir bereits zeigen, dass diese Wirkstoffe die Entzündungen im Darm massiv abschwächen“, sagt Schneider. Genauere Untersuchungen seines Teams haben gezeigt, dass HIF bei Colitis ulcerosa verschiedene positive Effekte hat: Zum einen sterben weniger entzündete Darmzellen ab, gleichzeitig produzieren die Zellen mehr Schutzfaktoren für die Darmschleimhaut. Zusammen stärken beide Effekte die Darmschleimhautbarriere, die essenziell für einen gesunden Darm ist. Denn wenn diese Barriere zusammenbricht, dringen Darmbakterien ungehindert in umliegendes Gewebe ein und verschlimmern die Entzündung.

Klinische Studien bereits in Vorbereitung

Allerdings ist Vorsicht geboten. Das HIF-Protein kontrolliert eine Vielzahl unterschiedlicher Zellvorgänge, darunter auch einige, die sich Krebszellen bei der Tumorbildung zunutze machen. So können Tumore mithilfe von HIF neue Blutgefäße zu ihrer Nährstoffversorgung wachsen lassen und leichter metastasieren. Das Regulationsnetzwerk, mit dem Zellen auf eine wechselnde Sauerstoffversorgung reagieren, umfasst ein komplexes Zusammenspiel von HIF und weiteren Faktoren. „Wir müssen möglichst genau herausfinden, welche Rolle jeder einzelne Faktor hat, wenn wir das Netzwerk verstehen wollen“, erklärt Schneider. „Nur dann können wir gezielt die positiven Effekte einsetzen und gleichzeitig eine krebsfördernde Wirkung verhindern“. Erste klinische Studien zur Behandlung von Colitis ulcerosa sind in Vorbereitung. Das große Ziel der Forscherinnen und Forscher ist, die Lebensqualität der Betroffenen durch neue Medikamente so schnell wie möglich zu verbessern.

Präzisere Prognosen für die Therapieentscheidung

Das detailliertere Verständnis des Regulationsnetzwerks soll zudem deutlich bessere Prognosemethoden ermöglichen, die Krankheitsverläufe individuell vorhersagen können. Patientinnen und Patienten mit chronischer Darmentzündung werden regelmäßig kleine Proben der Darmschleimhaut entnommen. Die Anzahl der einzelnen Komponenten des Netzwerks in den Proben können Forscherinnen und Forscher mithilfe mathematischer Methoden analysieren. Die Verteilung der verschiedenen Faktoren ermöglicht Aussagen über die Schwere der Erkrankung. Vor allem können Medizinerinnen und Mediziner dadurch das Darmkrebsrisiko der Betroffenen präziser beurteilen. „Eine verlässliche Prognose ist für die Betroffenen extrem wichtig“, sagt Schneider. „Schwerwiegende Eingriffe wie die Entfernung des Dickdarms lassen sich für die Betroffenen besser ertragen, wenn sie so gesichert wie möglich wissen, dass dadurch Krebs verhindert werden kann.“

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Martin Schneider
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 110
69120 Heidelberg
m.schneider@uni-heidelberg.de