Das Ziel des Vorhabens besteht darin, innovative Strategien zur Bekämpfung der adaptiven Resistenzmechanismen bei Glioblastom (GBM) zu erforschen. Es sollen die kurzfristigen und langfristigen Veränderungen des GBM-Ökosystems in Reaktion auf Chemotherapie und zielgerichtete Therapien auf Einzelzellebene sowie im räumlichen Kontext bewertet werden. Dies wird neue Erkenntnisse über Resistenzmechanismen im Kontext der Heterogenität, Plastizität, Dormanz und des Tumormikroumfelds (TME) von GBM liefern. Die spezifischen Ziele umfassen: 1) Erforschung der Mechanismen der Heterogenität und Plastizität des GBM-Ökosystems während der Standard-Chemotherapie (TMZ) sowie der zielgerichteten Behandlung gegen EGFR und CDK4/6; 2) Erkennung molekularer Regulatoren, die Übergänge zu resistenten Zuständen steuern, als neue therapeutische Angriffspunkte für die nächste Generation kombinatorischer Behandlungen; 3) Identifizierung von Biomarkern für variable Behandlungsantworten zur besseren Stratifizierung der Patientinnen und Patienten für personalisierte Therapieansätze. Die Arbeitsziele stehen in enger Übereinstimmung mit den Zielsetzungen von TRANSCAN3. Das Glioblastom ist eine Krebsart, die sich als schwer behandelbar erweist. Das Vorhaben fokussiert sich auf die allgemeine Ineffektivität der vorhandenen Behandlungen und die inhärenten Resistenzmechanismen. Das Ziel des Projektes wird adressiert, indem biologische Prozesse der zellulären Heterogenität, Plastizität und des TME in Bezug auf die Identifizierung neuer Therapieansätze untersucht werden. Sowohl die Entdeckungs- als auch die Validierungsphase basieren auf klinischen Proben und klinisch relevanten, patientenabgeleiteten Modellen.