Adoptive T-Zell-Therapie (ACT) zur Behandlung von Krebs und chronischen Virusinfektionen hat in jüngster Vergangenheit zu vielversprechenden Therapieerfolgen geführt. Parallel dazu gab es immense Fortschritte bei der Therapie von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen durch die pharmakologische Blockade von immunregulatorischen Checkpoints; mithilfe dieser Blockaden kann ein dysfunktionaler T-Zell-Zustand, „Erschöpfung" genannt, zum Teil aufgehoben werden. Trotz dieser Erfolge ist der Patienten-spezifische Nutzen dieser Immuntherapien durch heutige klinische Parameter nicht vorherzusagen und prospektive Biomarker zur Stratifizierung werden dringend benötigt. In diesem interdisziplinären und kollaborativen Projekt werden folgende Ziele verfolgt: 1) Aufklärung der Mechanismen, die der T-Zell-Differenzierung und -Erschöpfung zugrunde liegen; 2) Die Anwendung dieser Ergebnisse zur Optimierung von ACT und pharmakologischer Therapie sowie von Impfstrategien. Basierend auf präklinischen Mausmodellen zu chronischen Infektionen und dem Melanom, werden mathematische Modelle der T-Zell-Gedächtnis-Bildung und -Erschöpfung entwickelt, um den bislang unbekannten dynamischen Zusammenhang zwischen terminal erschöpften und therapeutisch wertvollen T-Zell-Subpopulationen aufzuklären. Es werden Differenzierungsmodelle aus den Daten inferiert, der Effekt immuntherapeutischer Medikamente quantifiziert, die zugrunde liegenden molekularen Netzwerke identifiziert und die Rolle der T-Zell-Avidität als potenziellen Parameter zur Vorhersage von T-Zell-Schicksal und therapeutischem Potenzial bestimmt. Diese mechanistischen Erkenntnisse werden dazu benutzt, die optimalen T-Zell-Subpopulationen für ACT zu identifizieren und die Planung pharmakologischer Therapien zu verbessern. Die Ergebnisse der Arbeit sollen in die Planung laufender Studien klinischer Partner zu ACT nach Stammzell-Transplantation sowie zur Immuntherapie beim Melanom und Pankreaskarzinom einfließen.