Patienten mit chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen wie Neurodermitis und Psoriasis entwickeln häufig autoimmun-vermittelte Komorbiditäten. Um die zugrundeliegenden pathophysiologischen und moleularen Mechanismen zu verstehen, wird die Nachwuchsgruppe einen systemmedizinischen Ansatz verwenden, um verschiedene Omics-Daten sowie klinische Informationen und biologisches Wissen mithilfe von Verfahren des Maschinellen Lernens in mathematischen Modellen zu integrieren. Diese Modelle sollen eine Stratifizierung der Patienten anhand ihres Komorbidität-Zustands sowie die Identifizierung von relevanten Molekülen, Pathways und Netzwerken ermöglichen.

Fettleibigkeit und ihre Folgeerkrankungen sind eine große Herausforderung für unsere Gesellschaft: Jeder zweite Erwachsene ist heute übergewichtig, jeder fünfte Erwachsene hat starkes und krankhaftes Übergewicht und ist somit adipös. "Fettleibigkeit" oder auch "Adipositas" genannt ist ein bekannter Risikofaktor für Krankheiten wie Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Leber- und Nierenerkrankungen. Die Ursachen der Fettleibigkeit wurden in den letzten Jahren intensiv untersucht. Mittlerweile wird vermutet, dass Störungen im Stoffwechsel eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Adipositas spielen. Ziel des Vorhabens ist, die Rolle des sogenannten oxidativen Stresses bei Fettleibigkeit in einem systemmedizinischen Kontext zu untersuchen. Der Begriff "Oxidativer Stress" (OS) bezeichnet eine Situation, in der die Körperzellen nicht mehr in der Lage sind, die Balance zwischen reduzierenden und oxidierenden Stoffen auszugleichen. Ein Ungleichgewicht zwischen diesen beiden Stoffen kann zu einer Schädigung der Zelle führen. Im Projekt werden klinische Parameter und Omics-Daten oxidierter Lipide und lipid-modifizierter Proteine sowie öffentlich zugängliche Omics-Literaturdaten kombiniert. Auf dieser Basis werden mathematische Modelle erstellt, die es ermöglichen metabolisch gesunde mit erkrankten Adipositas-Phenotypen zu vergleichen. Ziel ist dabei, potenzielle Biomarker zu entdecken und zugleich neue therapeutische und/oder diagnostische Ansätze zu finden.

In der klinischen Forschung ist sowohl die Integration von Vorwissen über biologische Signalwege als auch das Nachvollziehen dieser Signalwege in wissenschaftlichen Publikationen ein sehr ineffizienter und umständlicher Vorgang. Das Ziel dieser Nachwuchsgruppe ist, die Integration von Signalwegs-Wissen zu vereinfachen. Darüber hinaus soll die Reproduzierbarkeit in der klinischen Forschung im Allgemeinen und in der Systemmedizin im Speziellen gestärkt werden. Die zentrale Idee ist hierbei die Definition und Umsetzung einer mehrlagigen Modellierungsstruktur für biologische Signalnetze, welche ein generisches und erweiterbares Format für die Integration verschiedener Signalnetz-Typen und weiterer Quellen relevanten Wissens (z. B. Drug-Target-Datenbanken) bietet. Die besondere Eigenschaft dieser Modellierungsstruktur ist, dass sie Prozeduren für die automatische Transformation von Signalnetzen beinhaltet und diese reproduzierbar dokumentieren kann. Innerhalb dieses Projekts soll eine mehrlagige Modellierungsstruktur für biologische Signalnetze entwickelt werden. Dies umfasst die theoretische Ausarbeitung der Definition und die Implementierung des Modells für die praktische Anwendung. Neben einer eigenständigen Umsetzung der Software ist die Erweiterung von weit verbreiteten Software-Tools mittels Plug-ins oder Software-Paketen zur Unterstützung dieser mehrlagigen Modellierungsstruktur für biologische Signalnetze geplant. Hierdurch wird die Interoperabilität innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft verbessert und eine einfache Übernahme der Strukturen für andere Forscher ermöglicht. Zur Evaluierung dieser Signalwegs-Modelle werden vorhandene Wissensquellen in einem Online-Katalog von Modellen zusammengestellt. Weiterhin werden in Kooperation mit den klinischen Partnern spezifische Modelle an den Kohorten-Daten zu kolorektalen Karzinomen und metastasierenden Tumoren erstellt und funktionell analysiert.

Der Begriff affektive Störung bezeichnet eine Gruppe von psychischen Störungen, bei denen es über einen längeren Zeitraum hinweg zu Abweichungen von Stimmung und Antrieb gegenüber einem Normalbereich kommt. Der Affekt kann in Richtung Depression gedrückt oder in Richtung Manie gesteigert sein. Manchmal kann man den Patienten und Patientinnen nicht mit den etablierten Medikamenten und Therapien weiterhelfen - Transkraniale Magnetstimulation (TMS) ist ein neuartiges Verfahren, das helfen kann. Obwohl die TMS bereits als vielversprechende Behandlungsmethode eingesetzt wird, wurden die zugrundeliegenden krankheitsspezifischen Netzwerkstörungen bisher nur ungenügend untersucht. Ziel der Nachwuchsgruppe ist es, die durch TMS hervorgerufenen Veränderungen in den Hirnnetzwerken der Patienten und Patientinnen besser systematisch zu verstehen. Dafür werden Verfahren aus unterschiedlichen Disziplinen, wie z. B. der Neurowissenschaften, der Physik, der Psychologie und der Medizin, angewendet. Im Projekt werden zuerst personenbezogene Hirnnetzwerke bei gesunden Probanden mithilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) identifiziert und analysiert. So können die Auswirkungen und individuellen Veränderungen der Netzwerke bei unterschiedlichen TMS-Protokollen gemessen und verglichen werden. Anschließend wird die Möglichkeit untersucht, ob depressiv Erkrankte mit einer TMS-Behandlung effektiver und optimaler behandelt werden können.

Behandlungsstrategien für bösartige Tumorerkrankungen orientieren sich bisher oft an einer Diagnose, die auf einer mikroskopischen Betrachtung des kranken Gewebes basiert. Eine Vielzahl neuer Erkenntnisse legen jedoch nahe, dass Tumorerkrankungen einerseits innerhalb eines Tumors viele Unterschiede aufweisen, aber anderseits auch eine Reihe von molekularen Gemeinsamkeiten über Tumorgrenzen hinweg teilen. So kann das Verständnis molekularer und genetischer Veränderungen von Leukämie- und Lymphomzellen als Grundlage für die Behandlung der Patientinnen und Patienten dienen. Doch trotz intensiver Forschungsanstrengungen, wird dieses Verständnis bisher wenig im klinischen Alltag aufgegriffen und für personalisierte Therapieentscheidungen genutzt. Das Ziel des Vorhabens ist es ein systemmedizinisches Verständnis zu generieren, wie molekulare und genetische Veränderungen der Tumorzelle und deren Umgebung miteinander interagieren und so zu Resistenzen in der medikamentösen Behandlung beitragen. Im Projekt werden Leukämie und Lymphom-Zellen von verschiedenen Patienten und Patientinnen funktionell untersucht und mithilfe von "omics"-Technologien charakterisiert. Zusätzlich wird die Sensitivität oder Resistenz dieser Zellen auf bestimmte Medikamente getestet und mit den vorherigen Ergebnissen verknüpft. Ziel ist eine Informationsplattform für behandelnde Ärzte und Ärztinnen zu entwickeln, die im klinischen Alltag nutzbar ist, als Entscheidungshilfe dienen kann und so bei einer personalisierten Behandlung mit einbezogen werden kann.

Adoptive T-Zell-Therapie (ACT) zur Behandlung von Krebs und chronischen Virusinfektionen hat in jüngster Vergangenheit zu vielversprechenden Therapieerfolgen geführt. Parallel dazu gab es immense Fortschritte bei der Therapie von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen durch die pharmakologische Blockade von immunregulatorischen Checkpoints; mithilfe dieser Blockaden kann ein dysfunktionaler T-Zell-Zustand, „Erschöpfung" genannt, zum Teil aufgehoben werden. Trotz dieser Erfolge ist der Patienten-spezifische Nutzen dieser Immuntherapien durch heutige klinische Parameter nicht vorherzusagen und prospektive Biomarker zur Stratifizierung werden dringend benötigt. In diesem interdisziplinären und kollaborativen Projekt werden folgende Ziele verfolgt: 1) Aufklärung der Mechanismen, die der T-Zell-Differenzierung und -Erschöpfung zugrunde liegen; 2) Die Anwendung dieser Ergebnisse zur Optimierung von ACT und pharmakologischer Therapie sowie von Impfstrategien. Basierend auf präklinischen Mausmodellen zu chronischen Infektionen und dem Melanom, werden mathematische Modelle der T-Zell-Gedächtnis-Bildung und -Erschöpfung entwickelt, um den bislang unbekannten dynamischen Zusammenhang zwischen terminal erschöpften und therapeutisch wertvollen T-Zell-Subpopulationen aufzuklären. Es werden Differenzierungsmodelle aus den Daten inferiert, der Effekt immuntherapeutischer Medikamente quantifiziert, die zugrunde liegenden molekularen Netzwerke identifiziert und die Rolle der T-Zell-Avidität als potenziellen Parameter zur Vorhersage von T-Zell-Schicksal und therapeutischem Potenzial bestimmt. Diese mechanistischen Erkenntnisse werden dazu benutzt, die optimalen T-Zell-Subpopulationen für ACT zu identifizieren und die Planung pharmakologischer Therapien zu verbessern. Die Ergebnisse der Arbeit sollen in die Planung laufender Studien klinischer Partner zu ACT nach Stammzell-Transplantation sowie zur Immuntherapie beim Melanom und Pankreaskarzinom einfließen.

Schizophrenie (SCZ) ist eine der verheerendsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems und betrifft etwa 1% der Bevölkerung. Trotz dieser enormen Auswirkungen ist bis heute wenig über die molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung bekannt. Da SCZ eine hohe Erblichkeit aufweist und tausende von genetischen Varianten (SNPs) statistisch mit SCZ in Verbindung gebracht werden, bietet die Genetik vielversprechende Möglichkeiten zur Entschlüsselung der Krankheitsursachen. Ziel dieses Vorhabens ist, die genetischen Assoziationen in ein besseres Verständnis der molekularen Krankheitsmechanismen zu übersetzen. Die Hypothese ist, dass der SCZ Phänotyp durch das Zusammenspiel vieler SNPs bedingt ist, die die Funktion zahlreicher, in neuralen Zellpopulationen aktiver gen-regulatorischer Elemente (GREs) stören. Der Arbeitsplan umfasst 1.) Die Vorhersage des molekular funktionalen Anteils der SCZ-assoziierten SNPs durch Kombination von epigenomischen Datensätzen mit integrativen, computergestützten gen-regulatorischen Netzwerkanalysen. 2.) Die experimentelle Testung der molekularen Funktion von SCZ assoziierten SNPs in neuralen Zelltypen. Zu diesem Zweck wird ein humanes, pluripotentes Stammzell-Differenzierungssystem zur Generierung verschiedener neuraler Zellpopulationen und Entwicklungsstadien verwendet. Epigenomische Profiling-Technologie in Kombination mit hochgradig parallelen Reporter-Assays und CRISPR-basiertem Genom-Engineering gestattet es dann, die molekular funktionalen SNPs in GRE zu ermitteln sowie deren molekularen Effekt auf einzelne neurale Zelltypen festzustellen. 3.) Die Charakterisierung der physiologischen Effekte von Kombinationen von SCZ-assoziierten SNPs. Zur Implementation dieses Ziels werden induzierte pluripotente Stammzellen von Schizophrenie-Patienten in vitro in neuralen Zelltypen differenziert und deren physiologische Eigenschaften mit normalen Kontrollen verglichen.

Psychiatrische Erkrankungen wie Depressionen, Schizophrenie, Sucht und andere haben einen großen Anteil an der weltweiten Krankheitslast. Die medikamentöse Behandlung dieser Erkrankungen ist schwierig und nicht immer erfolgreich. Einer der Gründe dafür ist, dass die Wirkung von Medikamenten auf das Nervennetzwerk im Gehirn noch nicht ausreichend verstanden wird. Es soll daher ein neuartiges, computer-basiertes Rahmenkonzept (mathematisches Modell) entwickelt werden, mit dem die Zusammenhänge zwischen funktionellen Aktivitätsmustern und neurochemischen Veränderungen unter Medikamenteneinfluss erforscht werden können. Die funktionellen Aktivitätsmuster werden mittels Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen. Für die Entwicklung des mathematischen Modells werden bereits vorhandene Datenbanken zu psychiatrischen Medikamenten genutzt. Das Projekt ist in drei theoretische und experimentelle Arbeitspakete (WP1-3) unterteilt. In WP1 werden die bestehenden großen Datenmengen als Grundlage für die Modellierungsansätze analysiert. WP2 stellt den Kern des Projektes dar. Hier geht es um die Entwicklung und Optimierung des mathematischen Modells. Mit diesem sollen mechanistische Hypothesen über die Beziehung zwischen den hämodynamischen Antwortmustern und der Dynamik zugrunde liegender Neurotransmittersysteme erzeugt werden. Darüber hinaus sollen damit  Vorhersagen mit potenzieller therapeutischer Relevanz für psychiatrische Störungen gemacht werden. In WP3 werden das entwickelte mathematische Modell und seine Vorhersagen mithilfe von neurochemischen und MRT-Daten validiert und optimiert.