Heterozygote Keimbahnmutationen im GATA2-Gen verursachen ein komplexes Krankheitsbild mit Knochenmarkversagen, Immundefizienz und einem erhöhten Risiko für myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML). Zahlreiche Fragen zum Krankheits-Mechanismus bleiben unbeantwortet: 1) kann eine GATA2-Mutation allein zur Entstehung von MDS/AML führen? 2) Besteht eine Genotyp-Phänotyp Korrelation? 3) Welche Faktoren beeinflussen die Penetranz? 4) Welche Faktoren prädisponieren für MDS/AML? 5) Gibt es eine spezifische klonale Architektur im Knochenmark? 6) Welche Rolle spielt die hämatopoietische Nische? Folgende Arbeitspakete sind in diesem Projekt geplant: 1) Bildung einer europäschen GATA2-Genotyp-Phänotyp Datenbank mit Integration der OMIC-Ergebnisse, 2) Beschreibung der Genome/Epigenome und der klonalen Architektur von GATA2-bezogenen MDS/AML, 3) Untersuchungen der funktionellen Auswirkungen der wiederkehrenden Mutationen im GATA2-Gen und in anderen Onkogenen in induzierbaren pluripotenten Stamzellen und in Xenograft-Mausmodellen. Die Albert-Ludwigs-Universität Freiburg ist an den Arbeitspaketen 1 und 2 beteiligt, mit Fokus auf genomische Untersuchungen. Das übergeordnete Ziel ist es, ein internationales Konsortium von GATA2-Experten zu etablieren, welches durch integrative Ansätze zum verbesserten Verständnis über die molekularen Grundlagen der Erkrankung beitragen kann.