In diesem Projekt werden aus induzierten pluripotenten Stammzellen humane Lungenorganoide differenziert und nachfolgend mit SARS-CoV-2 infiziert, um Virus-abhängige Mechanismen wie Zelltyp-spezifische Virus Replikation, Entzündung sowie die Relevanz bekannter und neuer antiviraler Substanzen zu analysieren. Sowohl Mausmodelle wie auch 1- oder 2- dimensionale Zellkulturen haben Limitationen, wenn es darum geht, für den Menschen pathogene virale Infektionen zu untersuchen. Primärkulturen ausgesät in einer "Luft-Flüssigkeit Interphase", bieten viele Vorteile gegenüber klassischen Zellkulturen. Diese Kulturen werden aus humanem Lungen-Biopsie-Material gewonnen und zeichnen sich durch hohe inter-individuelle Unterschiede aus. Auch sind sie aufgrund begrenzter Verfügbarkeit nicht für Hochdurchsatz-Screening Experimente geeignet. Inzwischen bieten Stammzell-Technologien ein vielversprechendes neues Modell: humane Lungen-Organoide, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert werden können. Diese Organoide leiten sich von humanen Zellen ab, und lassen sich in großen Mengen generieren, wobei alle Lungen-Organoide den gleichen genetischen Hintergrund aufweisen. Sie bieten somit ein sehr verlässliches 3D Modell, das es auch ermöglicht, komplexe Interaktionen zwischen verschiedenen Zelltypen des Lungengewebes zu untersuchen. Im Rahmen des Projekts wird dieses Modell mit dem Ziel des Aufbaus eines Hochdurchsatz-Verfahren mit geringer Variabilität weiter entwickelt, um SARS-CoV-2 Infektionen zu untersuchen. Es werden sowohl die virale Replikation und Pathogenese, sowie Entzündungs-Mechanismen und Cytokin-Expression in Lungen-Organoiden untersucht. Des Weiteren werden Infektionsraten in Abhängigkeit der Applikation antiviraler Substanzen (remdesivir, camostat, chloroquine) sowie einer Bibliothek neuer Substanzen analysiert. Mittels hochauflösender Mikroskopie werden die genannten Virus-Organoid Interaktionen und Mechanismen untersucht.