Typ I-Interferone (IFN-alpha/beta) und andere Zytokine stellen die erste Verteidigungslinie gegen virale Infektionen dar. IFN aktiviert die Expression von mehr als 300 sogenannten ISGs (IFN-stimulated genes) von denen einige in der Lage sind, Viren direkt zu hemmen. Pathogene Viren verhindern oft die Induktion des IFN, blockieren das von IFN ausgelöste Signaling oder inaktivieren gezielt einzelne ISGs. Zudem können sie die Induktion pro-inflammatorischer Zytokine auslösen. Die Qualität und Stärke der IFN- und Zytokin-Induktion, IFN-Evasion und IFS-Sensitivität, zusammen als Innate Immunity-Phänotyp bezeichnet, ist ein wichtiger Virulenzmarker. Ziel des Teilprojektes ist es, Systeme für die Erfassung des Innate Immunity-Phänotyps prä-pandemischer respiratorischer Viren zu etablieren, um eine schnelle Risikoeinschätzung vornehmen zu können. Hierfür werden die Aktivierung von Zytokinen (inkl. IFN) und antiviralen ISGs gemessen und für jedes untersuchte Virus ein IFN-Sensitivitätsprofil erstellt. Zudem wird eine Bibliothek an ISG-exprimierenden Zell-Linien generiert, um spezifische ISG-Resistenzen bzw. Sensitivitäten aufzudecken. Die mittlerweile größtenteils etablierten Systeme sollen nun auf das neue SARS-CoV-2 angewandt werden.

Im Vergleich zu anderen Regionen der Welt verursachen akute Atemwegsinfektionen im Afrika südlich der Sahara eine unverhältnismäßig hohe Last an Krankheits- und Todesfällen. Die Mehrzahl der jeweiligen Ätiologien blieb bis dato jedoch ungeklärt. Das deutsch-afrikanische Gesundheitsforschungsnetzwerk ANCOS hat zur Aufgabe, länderübergreifend akute respiratorische Krankheiten, welche dem aktuellen Ausbruch von COVID-19 zuzuordnen sind, im Afrika südlich der Sahara zu bekämpfen. Zu diesem Zweck wird der routinemäßige molekularbiologische Nachweis von SARS-CoV-2 in zentralen Laboratorien in Public Health Instituten und Universitätskliniken in Burkina Faso, Côte d’Ivoire, Demokratische Republik Kongo und Südafrika etabliert. Ermöglicht wird die schnelle Einführung entsprechender Tests durch eine enge Anbindung an das bereits seit 2017 erfolgreich laufende BMBF-geförderte African Network for the Detection, Epidemiology and Management of common Infectious Agents (ANDEMIA), welches durch Krankenhausgestützte sentinel Surveillance akute respiratorische und gastrointestinale Krankheiten und akute Fieber unbekannten Ursprungs, sowie die Ausbreitung von multiresistenten Erregern in sub-Sahara Afrika zu bekämpfen sucht. Routinemäßiger Einschluss von Patienten mit akuten respiratorischen Symptomen und entsprechende Labortestung hinsichtlich eines großen Errergerpanels (inkl. Coronaviren 229E, HKU1, NL63 and OC 43) ist an allen zwölf ANDEMIA Standorten bereits etabliert. Angesichts der derzeitigen Covid-19 Pandemie ist es zwingend notwendig, im Rahmen von ANCOS den Nachweis von SARS-CoV-2 in Patienten mit akuten respiratorischen Symptomen an die ANDEMIA Surveillance anzuschließen. Die Überwachung der Verbreitung dieses neuen Virus insbesondere in abgelegenen ländlichen Gebieten Afrikas ohne diagnostische Kapazitäten muss jetzt gestärkt werden, um ein kommendes Ausbruchsgeschehen und Risikogebiete im Afrikanischen Raum erfassen zu können.

Im Rahmen der SARS-CoV-2 Pandemie sind Immunoassays, die zuverlässig Auskunft über den Immunstatus von Bevölkerungsgruppen geben, entscheidend, um eine Relaxierung der Steuerungsmaßnahmen vorzunehmen. Im Rahmen des Projektes soll die schnelle Etablierung und Skalierung eines alternativen transienten Produktionsverfahren für SARS-CoV-2 Spikeproteinvarianten in Pflanzen demonstriert werden. Neben SARS-CoV-2 Oberflächenantigenen die als Assayreagenzien zum Nachweis von virusspezifischen Immunantworten genutzt werden können, ist das humane Angiotensin-konvertierenden Enzym 2 (ACE2), ein weiteres interessantes Molekül im Zusammenhang mit der Entwicklung und Verbesserung von SARS-CoV2-Serumassays, da es als Rezeptor für das Spikeprotein fungiert und die Inhibition dieser Interaktion die Funktionsweise von SARS-CoV-2 neutralisierenden RBD-spezifischen Antikörpern. Im Projekt Array sollen ACE2-basierte Verfahren zur Qualitätskontrolle von Antigenen sowie der Charakterisierung von Immunseren entwickelt werden, welche eine optimale und komplementäre Ergänzung zum CDP Projekt darstellen.

Ziel des Vorhabens ist die Beschreibung der unterschiedlichen zellulären Immunregulation während Covid-19-Infektionen, mit der Absicht verschiedene Krankheitsverläufe vorherzusagen, sowie Biomarker für Risikogruppen zu identifizieren. Darüber hinaus soll eine Aussage über die mögliche Langzeitimmunität getroffen werden. Patienten mit unterschiedlichen Covid-19-Verläufen (asymptomatisch, mild versus schwer bis letal) werden im Rahmen des aktuellen Projekts hinsichtlich der Frequenz und Verteilung unterschiedlicher B-Zell-Subpopulationen des Immunsystems analysiert. Als besondere Schwerpunkte gelten dabei die Bildung von anti-SARS-CoV2-spezifischen Gedächtnis-B-Zellen sowie die Expression inhibitorischer Rezeptoren, Liganden und weiterer Postaktivierungsmarker auf B- und T-Zellen (PD-1, PD-L1/2, BTLA, Tim3, TIGIT, Lag3). Die Daten werden in einem weiteren Schritt mit Covid-19-Krankheitsverläufen von immunsupprimierten rheumatologischen und nephrologischen Patienten verglichen, die zur Risikogruppe gehören. Darüber hinaus wird in den genannten Patientengruppen der Einfluss der Typ-I-Interferon-Antwort auf den Krankheitsverlauf und der zellulären Immunantwort untersucht, der eine große Rolle in der primären Immunantwort bei Virusinfektionen spielt.

Der gesundheitliche Bevölkerungsschutz spielt eine maßgebliche Rolle bei der Bewältigung SARS-CoV-2-Pandemie. Unterstützung erfährt der öffentliche Gesundheitsdienst (ÖGD) in der Situation vor allem durch Institutionen und Organisationen des Zivil- und Katastrophenschutzes (Feuerwehren, Bundesanstalt Technisches Hilfswerk, Rettungsdienst, Hilfsorganisationen). Ziel des Forschungsvorhabens ist die Analyse der Kapazitäten und Potenziale der Organisationen des Zivil- und Katastrophenschutzes im Kontext des gesundheitlichen Bevölkerungsschutzes im Falle einer Pandemie am Beispiel SARS-CoV-2.

Durch die BEVOR-Studie soll die Wirksamkeit einer komplexen regionalen Intervention zur strukturierten Vorausplanung von Behandlungsverläufen (Advance Care Planning, dt. Behandlung im Voraus Planen (BVP) geprüft werden. Für den Großteil der Bewohner von Altenpflegeeinrichtungen liegen aktuell kaum strukturierte Behandlungsvorausplanungen vor, die speziell die Behandlung in einer Notfallsituation und damit einhergehenden akuten Einwilligungsunfähigkeit regeln. Diese Lücke wurde durch die Covid-19 Pandemie noch einmal deutlicher. Angesichts dieser Situation hat die Deutsche Interprofessionelle Vereinigung – Behandlung im Voraus Planen (DiV-BVP) für (Haus)-Ärzte einen Leitfaden für eine qualifizierte Gesprächsführung sowie eine korrespondierende krisentaugliche Dokumentation der Vorausplanung für den Notfall bereitgestellt. Dieser deckt als "ambulante patienten-zentrierte Vorausplanung" den Teil des umfassenden BVP-Gesprächsprozess ab, der im Zuge der Covid-19 Krise vordringlich Anwendung finden muss, nämlich die "Einstellungen zu Leben, schwerer Krankheit und Sterben" und die "Ärztliche Anordnung für den Notfall (ÄNo)". Dieses Zusatzprojekt verfolgt folgende Ziele: 1) Untersuchung der Einstellungen von Einrichtungsleitungen, Mitarbeitern, Hausärzten, Patienten und Angehörigen zur Ermittlung des Bewohnerwillens für den akuten Notfall im Rahmen der Covid-19 Pandemie um das Ziel zu sichern, dass der Bewohnerwille bzgl. ihrer Behandlung eingehalten wird, auch wenn sie selbst entscheidungsunfähig sind. 2) Ermittlung der Erfahrungen mit den aufgrund von Covid-19 eingeführten Maßnahmen zur Sicherung der gesundheitlichen Unversehrtheit der Bewohner und Bewohnerinnen, der Ermittlung des Bewohnerwillens für den akuten Notfall sowie mit der Umsetzung von Behandlungsentscheidungen in Notfallsituationen. 3) Evaluation der Anwendung der "Ambulanten patienten-zentrierten Vorausplanung für den Notfall" durch ambulant tätige Ärzte in Einrichtungen der stationären Altenpflege.

Das SARS-CoV-2 hat eine Pandemie der "Coronavirus-Disease-2019" (Covid-19) ausgelöst. Der virale Zelleintritt von Coronaviren fußt auf Bindung des viralen Spike Proteins (S Protein) an zelluläre Rezeptoren und auf S Protein-Prozessierung durch Wirtszellproteasen. Es ist bekannt, dass SARS-CoV-2 den humanen Rezeptor ACE2 zum Zelleintritt nutzt und die Serinprotease TMPRSS2 für "Priming" des S Proteins. Der bereits klinisch eingesetzte Proteaseinhibitor Camostat reduziert die Zellinfektion. Dies wurde bislang ausschließlich in Zelllinien bzw. Zellkulturen gezeigt, welche die Komplexität des dreidimensionalen alveolären Lungenzellverbandes mit Typ I-, Typ II-Zellen, Endothelzellen und alveolären Makrophagen nicht widerspiegeln. Ziel des Vorhabens ist die Testung von Camostat in einem präklinisch relevanten Modell humaner ex vivo-Lungenkulturen zur besseren Abschätzung der therapeutischen Potenz von Camostat bei Covid-19. Es sollen die Effekte von Camostat in verschiedenen Dosierungen zu verschiedenen Zeitpunkten der Infektion von humanem ex vivo kultivierten und mit SARS-CoV-2 infizierten Lungengewebe getestet werden. Bestimmt werden virale Replikation und die Bildung von Interferonen sowie ausgewählten pro-inflammatorischen Zytokine. Dies sind die primär relevanten Ausleseparameter in einem etablierten Modell, Überstände und Gewebe werden für Folgeanalysen in eine Biobank aufgenommen. Je nach Befund können die Experimente auf weitere lokal verfügbare relevante humane ex vivo-Infektionsmodelle der oberen Atemwege ausgedehnt werden (Nasenmuscheln, Schleimhaut Nasennebenhöhlen, Mandeln).

Aktuell wird diskutiert, ob klinisch eingesetzte Wirkstoffe wie z. B. Modulatoren des Angiotensin-Renin-Systems eine Infektion mit SARS-CoV-2 beschleunigen könnten. Um diese Fragestellung zu klären, soll ein zeitaufgelöster Virus-Inektions-Assay etabliert werden, mit dem Wirkstoffe, die die Virusreplikation fördern, identifiziert werden können. Dieser Assay soll eingesetzt werden, um die Wirkung von Modulatoren des Angiotensin-Renin-Systems auf die SARS-CoV-2 Zellzytotoxizität zu untersuchen. Zudem wurde postuliert, dass die von SARS-CoV-2 herunterregulierte ACE2-Expression zumindest teilweise für die von SARS-CoV-2 induzierte Permeabilität des Lungenepithels verantwortlich ist und darüber Lungenschäden induziert. Deshalb soll geprüft werden, ob Modulatoren des Angiotensin-Renin-Systems die Permeabilität des Epithelgewebes beeinflussen. Diese Erkenntnisse können elementar dazu beitragen, für Patienten, die mit Modulatoren des Angiotensin-Renin-Systems behandelt werden, die Empfehlung auszusprechen auf andere Therapieformen zu wechseln oder falls sich ein positiver Effekt dieser Medikamentengruppe herausstellen sollte, könnten diese als Ko-Medikation bei der Behandlung von Covid-19 eingesetzt werden.

Ziel dieses Projekts ist die Etablierung des humanen Lungengewebe-Modells für SARS-CoV-2 sowie die Testung und Evaluierung von zwei bereits bekannten immunmodulatorischen Ansätzen zur Behandlung von Covid-19. Bei diesen Ansätzen handelt es sich zum Einen um die exogene Verabreichung von aufgereinigten humanen Interferon-alpha (IFN-a) Subtypen mit dem Ziel, die angeborene Immunantwort in der frühen Phase der Infektion zu aktivieren und eine Progression in den unteren respiratorischen Trakt zu verhindern. Zum Anderen soll durch die Inhibition der MAPK p38 mit spezifischen und bereits klinisch im Menschen getesteten Inhibitoren die Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen, allen voran IL-6, reduziert bzw. verhindert werden. In diesem Projekt sollen alle zwölf humanen IFN-a Subtypen hinsichtlich ihrer antiviralen Aktivität gegen SARS-CoV-2 sowie ihrer generellen immunstimulatorischen Wirkung in primärem Lungengewebe ex vivo untersucht werden, um geeignete Kandidaten für die klinische Anwendung zu identifizieren und präklinische Vorarbeiten für die zügige translationale Umsetzung zu generieren.

Ziel ist es, Modelle der Künstlichen Intelligenz (Artificial Intelligence, AI) zu entwickeln und zu validieren, die den Verlauf der Covid-19 Infektion und ihrer kurz- und langfristigen Komplikationen zuverlässig vorhersagen können durch: 1) die Modellierung der klinischen Verläufe von Covid-19 Patienten, um deren Krankheitsprogression und Genesungsprozess zu verstehen unter besonderer Berücksichtigung der Entwicklung pulmonaler Komplikationen, 2) die Charakterisierung der Diversität und Virulenz der ko-infizierenden viralen und mikrobiellen Gemeinschaften, um Krankheitsmechanismen und Schweregrad zu verstehen, und 3) die biologische Charakterisierung des Wirts, um die individuelle Anfälligkeit für Infektionen zu verstehen, mit besonderem Schwerpunkt auf Patienten mit bereits bestehenden Lungenerkrankungen und der Entwicklung pulmonaler Komplikationen. Es werden AI-basierte Modelle anhand von klinischen Datensätzen und Bioproben aus fünf verschiedenen internationalen Patientenkohorten validiert und aktualisiert: drei Kohorten aus München und zwei aus den USA. Darüber hinaus wird der Entlassungsbefund des Patienten nach einem Zeitraum von drei Monaten bestätigt, insbesondere um die mittelfristigen Auswirkungen dieser Infektion auf die Lungengesundheit zu untersuchen. Zusätzlich wird der Genesungsverlauf von Covid-19 Patienten mit dem von Patienten, die sich von Krankheiten mit ähnlichen Symptomen wie Influenza und ambulant erworbener Lungenentzündung erholen, verglichen. Auf der Grundlage der Ergebnisse der Studie wird ein Entscheidungsmodell für Ärzte zur vorausschauenden Planung notwendiger Therapien und weiterer Diagnostik, um Risikopatienten zu identifizieren und eine adäquate und individualisierte Zuteilung von Ressourcen zu erreichen, entwickelt.

Infektionen mit SARS-CoV-2 verursachen derzeit weltweit Erkrankungen der Atemwege mit symptomlosen bis schweren Verläufen. Insbesondere lebensbedrohliche Pneumonien gehen mit Lungenversagen, septischem Schock bzw. multiplem Organversagen einher. Zu den Risikogruppen gehören vor allem ältere Menschen sowie Personen mit Vorerkrankungen vor allem des Herz-Kreislaufsystems. Bislang stehen weder Impfungen noch spezifische antivirale Therapeutika gegen SARS-CoV-2-Infektionen zur Verfügung, so dass auf vorhandene Medikamente gegen andere Erkrankungen zurückgegriffen wird, um vor allem Symptome zu bekämpfen. Allerdings sind diese im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion hinsichtlich ihrer antiviralen Aktivität und potenziellen Nebenwirkungen wenig beforscht. Auch fehlen diesbezüglich Informationen über Medikamente, die gegen allgemeine Erkältungssymptome sowie Zivilisationskrankheiten, vor allem Herz-Kreislauferkrankungen, breitflächig von der Bevölkerung eingenommen werden. Ziel des Projektes ist es, unter Verwendung eines komplexen humanen Alveolus-on-a-Chip-Modells, das Bedingungen der menschlichen Lunge nachahmt, die Pathophysiologie der SARS-CoV2- Infektion zu untersuchen. Dabei soll die Wirkung von Substanzen gegen allgemeine Erkältungskrankheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und überschießende Immunantwort getestet werden. Insbesondere wird ihre Wirkung auf 1) Vermehrung und Verbreitung von SARS-CoV-2 im Epithel und Endothel, 2) die Aktivierung von Entzündungsparametern und 3) Schädigung der Zellbarrieren analysiert. Darüber hinaus werden SARS-CoV-2- induzierte Effekte auf Endothelzellen und die von diesen ausgehende Funktionen auf das vaskuläre System näher betrachtet, da dieses bei schweren Covid-19-Verläufen zu Blutgerinnungsstörungen und Thrombenbildung führen kann.

Dieses Projekt strebt eine Ergänzung des laufenden Entwicklungsprojektes EPIPREDICT (01KI1913) an, um mittel- und langfristige Maßnahmen zu evaluieren, welche zur Kontrolle und Eindämmung der Covid-19-Epidemie dienen. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, weil so die Entwicklung einer bundesweiten Strategie unterstützt werden kann, in der sowohl die Kapazität des deutschen Gesundheitswesens als auch soziologische und wirtschaftliche Faktoren berücksichtigen werden müssen. Erste Simulationsergebnisse können somit unmittelbar in die Bekämpfung der gegenwärtigen Pandemie einfließen. Langfristig kann die Software, basierend auf den Erkenntnissen der aktuellen Situation, dafür verwendet werden, zukünftige Gesundheitskatastrophen zu verhindern, indem frühzeitig verschiedenen Szenarien untersucht werden. Konkret kann so mit der erweiterten Software evaluiert werden, ob und zu welchem Zeitpunkt z. B. die Schließung aller Schulen notwendig ist oder welche lokale Maßnahmen gezielt getroffen werden können. Darüber hinaus kann das Ausweichverhalten der Bevölkerung (bei geschlossenen Schulen oder Arbeitsplätzen) modelliert werden, welches einen Hinweis auf die Notwendigkeit einer Ausgangsbegrenzung gibt. Zudem wäre es möglich zu simulieren, ob nur die Isolierung bestimmter Risikogruppen sinnvoll ist. Zuletzt kann die Simulation auch dazu verwendet werden, die Wiederaufnahme des öffentlichen Lebens nach dem Höhepunkt der Epidemie zu organisieren, ohne eine erneute Gesundheitskatastrophe zu riskieren.

In einer repräsentativen Stichprobe von asymptomatischen, unselektierten Kindern im Säuglings-, Kleinkind- und Jugendlichenalter, die zu einer geplanten Vorsorge-Untersuchung (U- Untersuchung) kommen soll die Rate der Serokonversion für SARS- CoV-2 erfasst werden. Auch bei den Eltern, vor allem den Müttern werden SARS-CoV-2 Antikörper bestimmt. Darüber hinaus werden mögliche Risikofaktoren und eine mögliche Exposition oder Erkrankung mit SARS- CoV-2 anamnestisch erfasst. Darüber hinaus werden Polymorphismen im ACE2 Rezeptor als mögliche zusätzliche Risikofaktoren für eine SARS- CoV-2 Infektion analysiert und in einer Subgruppe auch die nasale RNA-Expression von ACE2 erfasst. In einem Follow-up von zwölf Monaten werden nachfolgende Infekte und respiratorische Symptome erfasst sowie ggf. erneut SARS-CoV-2 Antikörper bestimmt.

In dem Projekt soll ein molekularbiologischer Schnelltest entwickelt werden, der hochsensitiv und spezifisch den Nachweis von CoV-2 RNA aus Abstrichen erlaubt. Für die Entwicklung wird dabei auf ein voll ausgestattetes molekularbiologisches Labor zurück gegriffen. Der Test selbst soll jedoch in der Praxis mit einfachsten Mitteln durchführbar sein, so dass er flächendeckend Verwendung finden kann. Das Ergebnis wird entweder anhand einer Bande auf einem Teststreifen oder durch einen Farbumschlag sichtbar.

CoronaCare untersucht die Auswirkungen der politischen und sozialen Maßnahmen zur Eindämmung der Covid-19 Pandemie auf die "soziale Gesundheit". Soziale Gesundheit verstehen wir dabei als die alltäglichen sozialen Erfahrungen auf der Ebene von Gemeinschaften, sozialen Netzwerken, Familien und Individuen. Ziel ist es, Strategien zu identifizieren, welche Menschen während der Corona-Krise anwenden, um soziale Gesundheit aufrechtzuerhalten. Forschungsleitende Fragestellungen sind dabei, wie die politischen und sozialen Maßnahmen zur Eindämmung der Pandemie die soziale Gesundheit beeinflussen und in welcher Weise Menschen mit den Risiken bezüglich ihrer sozialen Gesundheit umgehen. Zur Beantwortung dieser Forschungsfragen hat CoronaCare vier wissenschaftliche Arbeitsziele: 1. Die gesellschaftlichen und persönlichen Spannungen zu verstehen, die durch die politischen Maßnahmen zur Minimierung menschlich-physischer Kontakte entstehen; 2. die Strategien zu analysieren, die Gemeinschaften und Individuen anwenden, um soziale Gesundheit zu erhalten; 3. zu untersuchen, wie Pflegende mit den Spannungen des Gefahr-Seins und Gefährdet-Seins in ihren Pflegebeziehungen umgehen; 4. die Erfahrungen von Gepflegten sowohl im häuslichen als auch im institutionellen Rahmen in Zeiten der Krise zu dokumentieren. Daraus werden Strategien und Empfehlungen für Gemeinschaften und Individuen zur Erhaltung der sozialen Gesundheit abgeleitet und zur Verfügung gestellt. CoronaCare ist als ethnographische Studie konzipiert. Sie arbeitet mit einer durch absichtsvolle Stichprobenbildung gewonnene Gruppe von Studienteilnehmern und -teilnehmerinnen und nutzt verschiedene Datenerhebungsmethoden wie Surveys, bürgerwissenschaftliche/ethnographische Beobachtungsmethoden und qualitative Interviews.

Ziel des Vorhabens ist die Herstellung neuer neutralisierender monoklonaler Antikörper gegen das Glykoprotein ‘Spike’ des SARS-CoV-2 Virus. Spike ist das wichtigste virale Oberflächenprotein für die Infektion von Zielzellen. Daher sollen Antikörper gegen verschiedene funktionelle Domänen von Spike hergestellt werden, die effizient und zuverlässig die Infektion verhindern, und die es in dieser Form noch nicht gibt. In diesen Antikörpern wird ein großes präventives und therapeutisches Potenzial gesehen. Für die Herstellung dieser Antikörper werden veränderte extrazelluläre Vesikel (eEV) genutzt. eEVs präsentieren Membranproteine in ihrer korrekten Konformation und eignen sich dadurch hervorragend zur Herstellung funktionaler Antikörper. Parallel hierzu wird ein im Institut etabliertes Screeningverfahren, mit dem sich ohne Verwendung infektiöser Viren neutralisierende Antikörper und andere Inhibitoren testen lassen, auf CoV-2 ausgedehnt. Sowohl in den Antikörpern als auch dem Screening-Verfahren werden Möglichkeiten für wissenschaftliche Kooperationen und wirtschaftliche Verwendbarkeit gesehen.

Der aktuelle Ausbruch von Covid-19, verursacht durch SARS-CoV-2, ist ein globaler Gesundheitsnotstand mit einer Todesfallrate von bisher ca. 4% und einer wachsenden Zahl bestätigter Fälle (>53000 stand 28.03.2020) in Deutschland. Es wurden keine Daten veröffentlicht, und die berichtete Evidenz basiert auf der nicht kontrollierten Anwendung von Hydroxychloroquin. Mit dieser placebokontrollierten Studie soll die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin auf die virale Replikation von Sars-CoV-2 zu untersuchen. Damit soll die Frage beantwortet werden, ob Hydroxychloroquin als therapeutischer Ansatz bei Covid-19 Patienten angewendet werden kann. Die Daten werden eine Grundlage für die Vorbereitung größerer Studien zur Wirksamkeit von Hydroxychloroquin bei der Behandlung von Covid-19 liefern.

Grundsätzlich wird ein Großteil der medizinischen Basisversorgung in Deutschland im ambulanten Sektor erbracht, der auch einen Großteil aller medizinischer Fachrichtungen und Spezialisierungen beinhaltet. Daher entfällt auch auf den ambulanten Sektor quantitativ die Hauptlast bei der Versorgung von Covid-19-Patienten. Über die unmittelbare medizinische Versorgung hinaus ist der ambulante Sektor auch in der Informationsübermittelung, Angehörigeninformation, (Seuchen-)Schutzmaßnahmenberatung und -prävention wichtiger Bestandteil der Gesundheitsversorgung. Des weiteren hat das veränderte Inanspruchnahmeverhalten der Patienten im ambulanten Sektor langfristige Auswirkungen auf den Gesundheitszustand der Betroffenen. Bisherige Forschungsarbeiten zur Pandemieprävention und -bekämpfung sind vor allem auf das Krankenhaus und den stationären Sektor fokussiert. Der ambulante Sektor und die Rolle von niedergelassenen Ärztinnen und Ärzten sind bisher wenig erforscht. Ziel ist auch diesen Bereich, der in Deutschland essentiell für die Gesundheitsversorgung ist in Bezug auf die aktuelle Rolle, wie auch im Hinblick auf die zukünftige Versorgung genauer zu untersuchen. Folgende Fragestellungen stehen dabei im Zentrum: 1. Welche organisationalen Herausforderungen in der Anpassung an die Krisensituation werden erlebt? 2. Welche wirtschaftlichen Herausforderungen für die Praxis zeigen sich konkret? Praxisüberlastungen aufgrund Erkrankungsaufkommen oder/und Schließungen anderer Praxen (regional)? Oder Gegenteil: Einbruch der Patientenzahlen aufgrund der Ausgangsbeschränkungen? 3. Welche Auswirkungen auf die Patientenversorgung hat die Krise? Zustand von Patienten mit chronischen Erkrankungen bzw. Auswirkungen auf den Versorgungsauftrag? Wie wird die Überwachung des Zustandes umgesetzt? 4. Welche interpersonellen Herausforderungen bringt die Krise mit sich?

Die geplante Studie hat das Ziel, die Sicherheit von inhaliertem Aloxistatin (E64D) zu untersuchen. Aufgrund der pandemischen Ausbreitung gilt es, schwere Verläufe von Covid-19 zu vermeiden, da die Kapazitäten des Gesundheitssystems begrenzt sind und die Sterblichkeit dieser Erkrankung hoch ist. Derzeit ist keine Behandlung für SARS-CoV-2 verfügbar. SARS-CoV-2 kodiert für zwei Proteasen. Eins dieser Enzyme ist eine Papain-ähnliche Cysteinprotease. E64D, ein irreversibler Inhibitor von Papain-ähnlichen Cysteinproteasen, könnte ein wirksames Anti-SARS-CoV-2-Medikament sein, da er spezifisch und kovalent an diese Gruppe von Proteasen bindet und sie dadurch inhibiert. Die funktionell aktive Papain-ähnliche Cysteinprotease PL-Pro ist für die Replikation von SARS-CoV-2 essentiell. Die Ergebnisse der in vitro-Experimente und früherer Tierversuche legen nahe, dass der Proteaseinhibitor E64D das Potenzial hat, eine wirksame und sichere Substanz gegen SARS-CoV-2 zu sein. In diesem Vorhaben wird die Sicherheit von inhaliertem E64D in präklinischen Untersuchungen und einer anschließenden Phase-I Studie mit gesunden Probanden untersucht.

Das Projekt Covid-19-Host(a)ge zielt darauf ab, die erste umfassende genomweite Analyse für den schweren Covid-19-Krankheitsverlauf durchzuführen. Zu diesem Zweck werden DNA-Proben von 5.000 Covid-19-Patienten, wobei die Mehrzahl der Patienten von Intensivstationen (d. h. schwerer Krankheitsverlauf) stammt, genotypisiert und mit existierenden Daten von Querschnittskontrollkohorten aus den gleichen Ländern analysiert. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf allen bekannten menschlichen Blutgruppensystemen (angesichts der vorherigen Beobachtung des ABO-Status vs. der Covid-19-Suszeptibilität) und menschlichen Leukozytenantigen-(HLA-)Allelen. Dieses Projekt wird auch einen wichtigen europäischen Beitrag zur internationalen Meta-Analyse von Covid-19hg leisten.

Hauptziel des Vorhabens ist die klinische Daten-Erhebung und Analyse klinischer Proben bezüglich der aktuellen Sars-CoV-2-Pandemie und der damit verbundenen Covid-19-Erkrankung bei den bis zu 1.600 Tuberkulose-Patienten des TB-Sequel Netzwerks in vier afrikanischen Ländern (Gambia, Mosambik, Südafrika und Tansania). Die Ergebnisse bieten eine einzigartige Gelegenheit, die Prävalenz (und andere epidemiologische Kenngrößen wie z. B. die "Infection Fatality Rate") der Sars-CoV-2-Infektion sowie die Merkmale der Covid-19-Krankheit in dieser Kohorte zu beschreiben und diese mit anderen Forschungskohorten (oder der Referenzpopulation) zu vergleichen, in denen ähnliche diagnostische Ansätze für die Sars-CoV-2-Infektion und die Covid-19-Krankheit gewählt wurden. Das Vorhaben wird auch die Wechselbeziehung zwischen pulmonaler TB-Erkrankung (und PTBLD) und Covid-19 im Hinblick auf Ausprägung und Schweregrad beider Krankheiten untersuchen. Wissenschaftliche Ziele: 1) Diagnose von Sars-CoV-2- Infektionen bzw. Covid-19-Erkrankungen bei Teilnehmern im TB Sequel Netzwerk; 2) Bestimmung der Seroprävalenz von Sars-CoV-2 innerhalb der TB Sequel Kohorte; 3) Untersuchung der Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion und der Covid-19-Erkrankung auf die unmittelbare und langfristige Lungenfunktion; 4) Beschreibung der klinischen Merkmale von Covid-19; 5) Erforschung der Relevanz von TB und assoziierten Lungenschäden für den Verlauf der Covid-19-Infektion und -Erkrankung und 6) Integration sozialwissenschaftlicher Aspekte und Fragen.

Die aktuelle SARS-CoV-2 Pandemie führt zu einer weltweiten Gefahr des Zusammenbruchs von Gesundheitssystemen. Dies erfordert ein entschiedenes, aber auch angemessenes Eingreifen zur Kontrolle der Infektion. Zentral sind dabei Restriktionen sozialer Kontakte. Solche Maßnahmen haben jedoch ökonomische, psychosoziale und andere negative Auswirkungen und müssen daher auf ein Mindestmaß begrenzt werden. Für diese Fragestellung wird ein neuartiges Modell entwickelt, das eine Projektion der Auswirkungen von Maßnahmen auf Basis individueller Entscheidungen in der Bevölkerung erlaubt und damit den aktuellen Stand der Technik erweitert. Eine zentrale Neuheit ist dabei eine auf Fuzzy Logic basierte Beschreibung des Entscheidungsprozesses einzelner Personen unter dem Einfluss von Restriktionen und medialer Berichterstattung. Das Modell wird als Werkzeug für Entscheidungsträger entwickelt, das an lokale Gegebenheiten angepasst wird und über eine grafische Benutzerschnittstelle verfügt und somit in die Entscheidungsfindung durch Politik und Verwaltung einbezogen werden kann.

Ziel von COVIMMUNE ist es zu verstehen, welche vorteilhaften, aber auch schädlichen Wirkungen die Immunantwort bei Covid-19 haben kann, wie individuelle Faktoren diese beeinflussen und wie die erlangten Erkenntnisse zur Optimierung der Behandlung von Covid-19 Patienten genutzt werden können. In drei Themenblöcken werden die Rolle des angeborenen und adaptiven Immunsystems sowie die klinische Entwicklung von Covid-19 Patienten einschließlich möglicher Langzeitfolgen, wie Lungenfibrosen und Neurodegeneration untersucht. Detaillierte immunlogische Analysen (Aktivierungsanalysen des angeborenen Immunsystems, Identifikation und Untersuchung verschiedener Immunzelltypen wie B- und T-Zellen und Antikörpern) sollen Auskunft über die Funktion und Aktivität des Immunsystems von Patienten geben. Diese werden mit genetischen und epigenetischen Analysen kombiniert. Dabei werden jeweils unterschiedlich schwere Krankheitsverläufe untersucht und verglichen. Durch bioinformatische Auswertung sollen diese klinischen, immunologischen und genetischen Eigenschaften in Zusammenhang gebracht und Rückschlüsse auf die Ursachen verschiedener Krankheitsverläufe, Risikofaktoren und mögliche Therapieansätze gezogen werden.

Erst kürzlich konnten fundamentale Entdeckungen über den Einfluss von SARS-CoV-2 auf die Genexpression des humanen Wirts gemacht werden. In Zusammenarbeit mit den Arbeitsgruppen von Christian Drosten und Markus Landthaler konnte eine small RNA-Sequenzierung an SARS-CoV-2-infizierten Epithelzellen, und eine Gesamt-RNA-Sequenzierung durchgeführt werden, um die Genexpression im zeitlichen Verlauf zu untersuchen. Dabei wurde festgestellt, dass die microRNA miR-155 und vault RNAs kurz nach der Infektion signifikant hochreguliert und scheinbar neuartige zirkuläre RNAs herunterreguliert werden. Zudem wurden durch die Charakterisierung der Wirtsreaktion hunderte von Kandidatengenen identifiziert, die bei der Virusinfektion eine Rolle spielen könnten. Insbesondere wurde die Interferon- und heatshock-Antwort im Detail charakterisiert. In diesem Projekt wird an diese Ergebnisse angeknüpft, indem Knockouts von Kandidatengenen in Epithelzelllinien generiert werden, die die SARS-CoV-2-Replikation begünstigen, um zu untersuchen, wie signifikant dysregulierte Gene den viralen Lebenszyklus beeinflussen. Hierbei werden vor allem Kandidaten mit unmittelbarem therapeutischem Potenzial priorisiert, wie miR-155, vault RNAs, und PD-L1, da sich diese relativ simpel mit Antisense-Oligonukleotiden bzw. klinisch zugelassenen Antikörpern blockieren lassen. Zusätzlich ist geplant identische Knockouts in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen zu generieren, die für die Entwicklung von humanen komplexen Organoiden verwendet werden sollen. Unabhängig davon werden in der RNA-Pulldown-Technologie die Spezifität des einzelsträngigen viralen nsp9-RNA-Bindungsproteins untersucht und wie die virale RNA mit Wirts-RNA und Proteinfaktoren interagieren. All diese Untersuchungen werden schließlich zu einem tieferen Verständnis des viralen Lebenszyklus und zur Findung neuer Ziele für pharmazeutische Interventionen beitragen.

Zu den häufigen Komplikationen von Covid-19 gehören Anämie, schwere Herzschäden und bakterielle oder fungale Sekundär- bzw. Koinfektionen. Die Häufigkeit von bakteriellen Sekundär- bzw. Koinfektionen (im Folgenden als Koinfektionen bezeichnet) von 2019-nCoV bei hospitalisierten Patienten wird mit 10-16% angegeben, eine Größenordnung, die mit früheren Berichten über andere Atemwegsviren übereinstimmt. Die postvirale bakterielle Lungenentzündung ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Wir erwarten ein ähnliches Szenario während der Covid-19 Pandemie, wobei wir im Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München aktuell insbesondere auf den Intensivstationen deutlich höhere Zahlen sehen. Um die Mechanismen der Ko-, Super- und Sekundärinfektion bei der Covid-19 Infektion zu verstehen und zeitnah individuelle und unterstützende phagenbasierte Therapeutika gegen die assoziierte bakterielle Lungenentzündung unterstützend und additiv zur Antibiotikatherapie anbieten zu können, empfehlen wir das Forschungsprojekt COVPHA. Dieses Projekt basiert auf den jüngsten Erfolgen bei einer neuen kulturunabhängigen und wirtsspezifischen Hochdurchsatzmethode. Da die Klinge der Antibiotika zunehmend stumpf wird, soll dieses Projekt die therapeutische Lücke bei der Infektion mit multiresistenten respiratorischen Erregern schließen. Zielsetzungen: 1) Sensitive Identifizierung der koinfizierenden Bakterien bei Covid-19 Patienten; 2) Isolierung wirksamer Phagen gegen multiresistente Zielbakterien; 3) Bestimmung der Wirksamkeit verschiedener Phagen und Phagencocktails gegen Zielbakterien mit Hilfe des in vitro-Hochdurchsatzsystems; 4) Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von einzelnen Phagen und Phagencocktails gegen die Zielbakterien unter Verwendung von Gewebs- und Tiermodell und 5) Vorbereitung von einzelnen Phagen und Phagencocktails für den Einsatz im individuellen Heilversuch und bei einer frühen klinischen Studie.

Das Zusammenspiel viraler und zellulärer Proteine gibt Hinweise auf für die Virusreplikation essentielle zelluläre Signalwege. Mit diesen Kenntnissen wird eine neue, Hefe-2-Hybrid (Y2H) Bibliothek genutzt, welche auf einer humanen "Kern" cDNA-Bank mit Vertretern der wichtigsten bekannten, für die Virusreplikation benötigten zellulären Signalwege basiert. Aufgrund der gegenwärtigen SARS-CoV-2 Pandemie wird eine virale Y2H Expressionsbank entwickelt und gegen definierte humane cDNA-Klone auf Proteinwechselwirkungen untersucht. Von diesen werden  Informationen hinsichtlich Speziesbarrieren, Pathogenese und möglicher Präventionsstrategien zur Bekämpfung des Virus erwartet.

Es ist geplant, vorhandene und bereits weitgehend validierte Kleinmolekül-Arzneimittelkandidaten aus der internen Entwicklung nun als Coronavirus-Medikament weiterzuentwickeln. Die bereits vorliegenden Kleinmoleküle werden für die Verwendung als antivirale Therapie optimiert und in zellulären Modellen und Tiermodellen getestet. Die klinische Entwicklung könnte in ca. 12-18 Monaten begonnen werden. Nachdem das entwickelte Arzneimittel die Genehmigung für den Beginn von Phase 1 Studien erlangt hat, wird die Auslizensierung an interessierte Pharmaunternehmen zur weiteren klinischen Entwicklung erwartet. Damit wird zur Forschung und Entwicklung von Medikamenten (und anderen Therapieverfahren sowie der Entwicklung neuer diagnostischer Ansätze) für Covid-19 beigetragen. Die Optimierung der Kleinmoleküle sieht im Einzelnen folgende Ziele vor: KI-unterstützte Optimierung der Kleinmoleküle; Validierung der Kleinmoleküle als SARS-CoV-2 Inhibitoren auf zellulärer Ebene und im Tiermodell. Eine vorläufige "Freedom to Operate" (FTO) Analyse hat keinerlei Umsetzungshürden identifiziert, die einer späteren Ergebnisverwertung im Weg stehen würden. Durch einen bereits durchgeführten Hochdurchsatzscreen gegen ein verwandtes Protein, liegen bereits sehr vielversprechende Wirkstoffkandidaten vor, die als Ausgangspunkt für die Entwicklung von SARS-CoV-2 Inhibitoren dienen.

Angesichts der verschiedenen Massnahmen, die derzeit international zur Eindämmung von SARS-CoV-2 ergriffen werden, untersucht das Projekt, wie Livetracking-Applikationen zur Kontrolle der Pandemie bewertet werden (deskriptive Ebene) und unter welchen Bedingungen sie moralisch gerechtfertigt sind (normative Ebene). Applikationen, die auf "Kontakt- und Nahbereichsverfolgung" basieren, konzentrieren sich auf die Standortbestimmung der Anwender und die Überwachung verschiedener Vitalindikatoren, die Symptome identifizieren, welche im Falle einer Coronavirus-Infektion relevant sein könnten. Während einige eine solche Überwachung für den idealen Weg zur Eindämmung der Pandemie halten, erkennen andere Gruppen verschiedene Risiken. Vor diesem Hintergrund wird das Projekt eine empirisch fundierte und ethisch fundierte Analyse vornehmen. Mit Blick auf das politische Ziel, die Ausbreitung von SARS-CoV-2 zu verlangsamen, um das Gesundheitssystem zu entlasten, soll in einem ersten Schritt ein heterogenes Stimmungsbild rekonstruiert und im Rahmen einer qualitativen Studie zwei Diskursfelder untersucht werden: 1) den "Diskurs der Medizin/Gesundheitsberufe" (inkl. Ärztekammern, Krankenhauspersonal, Berufsverbände) und 2) den "Diskurs der kritischen Experten" (inkl. Wissenschaftler, Informatiker, Aktivisten). In einem zweiten Schritt wird aus normativer Perspektive geklärt, unter welchen Umständen und in welchen Situationen die Erhebung klinisch relevanter Daten ethisch zulässig und unter der Prämisse der informierten Einwilligung der Nutzer moralisch vertretbar ist.

Ziel des Projekts ist die Entwicklung eines serologischen Tests zum Nachweis von spezifischen Antikörpern gegen SARS-CoV-2. Vergleichbare Assays wurden und werden bereits für Allergene und Autoimmunerkrankungen entwickelt und basieren darauf, dass individuelle Antikörperbindestellen (Epitope) als Peptide dargestellt werden. Dadurch kann eine Unterscheidung ubiquitärer früherer Corona-Virusinfektionen ("Schnupfen") von dem teilweise identischen Covid-19-Erreger vorgenommen werden. So kann selbst nach einer unbemerkten Infektion noch ein sicherer Nachweis einer erworbenen Immunität geführt werden. Kliniker führen das darauf zurück, dass individuell unterschiedliche Antikörper gegen verschiedene Epitope auch mit dem klinischen Verlauf der Infektion zusammenhängen. Der entsprechende Test ist vergleichsweise rasch zu entwickeln und weltweit leicht zu reproduzieren, weil anstelle unspezifischer Virusproteine synthetische Peptide eingesetzt werden.

Das Ziel von Freiburg-COVID-19 ist eine umfassende Charakterisierung virologischer Parameter und der damit verbundenen angeborenen und erworbenen Immunantwort der SARS-CoV-2 Infektion. Dieses Ziel soll durch eine sehr enge Universitätsklinikums-interne Kooperation erreichen. Diese Kooperation besteht zum einen aus Partnern,  die Expertise in der virologischen Diagnostik aufweisen und die immunologische bzw. molekularbiologische Analysen durchführen können. Dabei sollen folgende Ziele erreicht werden: 1) virologische, serologische und klinische Charakterisierung der hospitalisierten Covid-19 Patienten, 2) Analyse der angeborenen und adaptiven Immunantwort während und nach einer SARS-CoV-2 Infektion und 3) Studien zur Virulenz, Pathogenität und Immunantwort in einem COVID-19 Mausmodell. Die Ergebnisse von Freiburg-COVID-19 werden wichtige Hinweise zur Dynamik eines lokalen SARS-CoV-2 Ausbruchs geben, als auch Einblicke in die Immunantworten und Pathologie bei den Covid-19 Patienten. Des Weiteren sollen mit diesen Studien besonders die Mechanismen entschlüsselt werden, die besonders zu den schwerwiegenden Krankheitsverläufen nach Infektion mit SARS-CoV-2 führen. Diese Forschungsergebnisse habe das Potenzial direkten Einsatz in der Klinik zu finden, um z. B. bessere Diagnosemöglichkeiten zu erreichen, Vakzine oder experimentelle antivirale Substanzen zu testen oder den Effekt von neutralisierenden Antikörper in vivo zu studieren.

Es handelt sich um eine randomisierte, kontrollierte Arzneimittelstudie in der die Wirksamkeit von Molgramostim (einem Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) ) bei Patienten mit Covid-19 und Pneumonie beurteilt werden soll. Die Vergleichsgruppe ist Placebo. Die Studie wird multizentrisch durchgeführt. Es sollen 203 Patienten in jeder Gruppe analysiert werden. Der primäre Ergebnisparameter der Wirksamkeitsbeurteilung ist der Anteil der Patienten, die während eines Zeitraums von 15 Tagen nach der Randomisierung eine nicht-invasive oder invasive Beatmung benötigten (Progession zum ARDS) .

Die Synthese von Virusproteinen ist abhängig von der Proteinsynthesemaschinerie der infizierten Wirtszelle, da Viren über keine eigenen Translationsfaktoren oder Ribosomen verfügen. Viren besitzen in ihren 5´-UTRs (untranslated regions) häufig funktionelle RNA-Strukturelemente, die beim Start der Proteinsynthese durch die RNA-Helikase eIF4A entwunden werden müssen. Daher ist eIF4A ein relevantes antivirales Breitbandtarget und die Hemmung von eIF4A, z. B. durch Rocaglate wie Silvestrol, führt zu antiviralen Breitbandwirkungen. Aus Untersuchungen wissen wir, dass Rocaglate virale RNAs auf der Oberfläche von eIF4A festklemmen und damit die Synthese der Virusproteine verhindern. Alle Coronaviren besitzen ausgeprägte und konservierte RNA-Strukturen in ihren 5´-UTRs. Bisher konnte gezeigt werden, dass MERS-CoV und HCoV-229E eIF4A für ihre Proteinsynthese zwingend benötigen. SARS-CoV-2 besitzt vergleichbare RNA-Strukturelemente in seiner 5´-UTR. Daher ist zu erwarten, dass auch die Proteinsynthese bei SARS-CoV-2 von eIF4A abhängig ist. Wirksame eIF4A-Inhibitoren könnten daher eine generelle Therapieoption bei Infektionen mit Coronaviren darstellen. Da der Mechanismus der Rocaglatwirkung am eIF4A-RNA Komplex auf molekularer Ebene gut verstanden ist, kann diese Information für die Synthese neuer Inhibitoren genutzt werden. Rocaglate sind zwar sehr wirksam, besitzen aber eine komplexe Struktur. Daher ist die Entwicklung von einfach herstellbaren eIF4A-Inhibitoren erforderlich. Dies ist das Ziel dieses Vorhabens HELIACOR. Dabei soll möglichst ein erster vielversprechender Hit generiert werden, auf dessen Basis die weitere Wirkstoffentwicklung zu einer Leitsubstanz erfolgen kann.

Die epidemiologische Studie dient der Erforschung der immungenetischen Grundlagen der sehr unterschiedlichen Verläufe von SARS-CoV-2 Infektionen. Es ist bislang unklar, warum nur wenige infizierte Menschen an Covid-19 schwer erkranken, während die meisten keine oder nur grippeartige Symptome bemerken. Für viele Virusinfektionen sind genetisch kodierte Polymorphismen in Human Leukocyte Antigen (HLA)- und oder Killer-Immunoglobulin-like Rezeptor (KIR)-Genen Signalmolekülen bekannt, die den Krankheitsverlauf beinflussen. Ziel dieser Studie ist es, immungenetische Faktoren zu entschlüsseln, die den Verlauf von Covid-19 beeinflussen. Im Rahmen einer Fall-Kontroll- und einer Querschnittsstudie an einer großen Kohorte von SARS-CoV-2 positiv getesteten Patienten sollen zwei Hypothesen geprüft werden: 1) Patienten mit bestätigten SARS-CoV-2 Infektionen weisen ein gegenüber der Normalbevölkerung signifikant verschiedenes Repertoire an HLA- und KIR-Genotypen auf. 2) Patienten mit schweren Covid-19 Verlaufsformen weisen ein gegenüber Patienten mit moderaten oder milden Verläufen und gegenüber der Normalbevölkerung anderes Repertoire an HLA- und KIR-Genotypen auf. Diese Hypothesen sollen an einer multizentrisch rekrutierten Kohorte von circa 10.000 Patienten untersucht werden. Für die Genotypisierung wird Restmaterial des diagnostischen Rachenabstrichs zur Testung auf SARS-CoV-2 genutzt. Die Krankheitsverläufe werden anhand der Krankenakten und ggfs. einer telefonischen Befragung der Patienten in drei Gruppen eingeteilt: milde, moderate und schwere Krankheitsverläufe mit Notwendigkeit der Gabe von Sauerstoff. Die genetischen Merkmale der SARS-CoV-2 positiven Patienten werden dann in statistischen Modellen unter Berücksichtigung anderer Einflussfaktoren mit Referenzwerten der Normalbevölkerung verglichen. Dies erfolgt mit Blick auf die Infektionsrate und das klinische Bild der Erkrankung.

Klinische Verläufe der Infektion mit dem SARS Coronavirus SARS-CoV2 gehen mit der viralen Replikation in Epithelzellen der Lunge einher. Dabei wird das angeborene Immunsystem, insbesondere die Typ I (IFN-ß) undTyp III Interferone (IFN-¿) aktiviert. Diese Zytokine können die virale Replikation eindämmen, gleichzeitig haben sie aber immunmodulatorische Konsequenzen. Diesem Projekt liegt die Hypothese zugrunde, dass Typ III Interferon (IFN-¿) die virale Replikation in humanen Lungenepithelzellen eindämmt, dabei ein schädliches Maß an pro-inflammatorischen Reaktionen in der Lunge vermeidet und in einem größeren Maße die Gewebereparatur fördert. Typ III Interferon wir zurzeit in klinischen Phase III-Studien für verschiedene Virusinfektionen evaluiert. Im Projekt wird ein prädiktives Zellkultursystem verwendet, das auf der Co-Kultivierung von human Bronchialepithelzellen und iPS-generierten human Makrophagen basiert. Dieses System soll benutzt werden, um den SRAS-CoV2 Infektionsverlauf sowie antivirale und immunmodulatorische Effekte von Typ III Interferon mit denen von Typ I Interferon vergleichend zu bestimmen. Dies erfolgt auf Basis von Veränderungen des Genexpressions-Spektrums in infizierten und nicht-infizierten Epithelzellen sowie in den co-kultivierten Makrophagen. Hierdurch können z. B. Aussagen zum Ausmaß der Induktion eines pro-inflammatorischen Genprogramms in Makrophagen gemacht werden. Das Projekt hat somit zum Ziel, IFN-¿ als Kandidat für die Behandlung von Covid-19 Infektionen zu evaluieren.

Ziel des Vorhabens ist es, Strategien und ihre Wahrnehmung durch Patienten und Patientinnen und Angehörige zu untersuchen sowie Good-Practice-Ansätze zu identifizieren, die Anbieter von Pflege-, Palliativ- und Hospizversorgung entwickelt haben, um sich auf eine durch die SARS-CoV-2-Pandemie entstandene neue Versorgungsrealität einzustellen. Herausforderungen der Pandemie sind im Bereich der Pflege, vor allem der Palliativ- und Hospizversorgung, besonders ausgeprägt, da Patienten und Patientinnen in diesen Bereichen nicht nur besonders anfällig für einen schweren Verlauf von Covid-19 sind, sondern Maßnahmen, die notwendig sind, um die Ausbreitung des Virus einzudämmen, die Pflege selbst erschweren und ein rechtliches, soziales und ethisches Dilemma schaffen können. Diesen Dilemmata muss durch diversitätssensible Konzepte begegnet werden. Auf der Grundlage der Ergebnisse des Vorhabens und unter Anwendung eines 6-stufigen Prozesses der ethischen Entscheidungsfindung soll ein Handbuch entwickelt und konsentiert werden, in dem die Elemente und Determinanten von Good-Practice-Ansätzen konzeptualisiert und Empfehlungen zur Bewältigung der Herausforderungen gegeben werden, die durch Pandemien für die Pflege-, Hospiz- und Palliativversorgung entstehen. Die Studie nutzt ein Mixed-Method-Design. Sie umfasst einen Scoping-Review bestehender Empfehlungen für Pflege-, Palliativ- und Hospiz-Einrichtungen (A), eine Dokumentenanalyse der Internetseiten von Anbietern (B), qualitative Telefon-/Video-Interviews mit Patienten und Patientinnen und ihren Angehörigen (n=10-12) (C), eine Online-Befragung aller stationären Pflege-, Palliativ- und Hospiz-Einrichtungen in Deutschland (N=15.677+653) (D) und 8-10 Fokusgruppendiskussionen mit Mitarbeitern ausgewählter Einrichtungen (n=5-7 pro Gruppe=insgesamt 40-70) (E). Die triangulierten Ergebnisse werden in einem 1. Diskussionszirkel mit Angehörigen und Experten/innen aus dem Bereich Ethik und Recht (F1) diskutiert (n=8-10) und in einem 2. Diskussionszirkel konsentiert (F2).

Die SARS-CoV-2 Infektion / Covid-19 geht in vielen Fällen mit einem schweren Krankheitsverlauf einher. Diese Patienten entwickeln ein aktues Atemnotsyndrom (ARDS), das eine mechanische Beatmung erfordert mit einer hohen Mortalität assoziiert ist. Bei diesen fatalen Verläufen spielt wahrscheinlich eine überschießende Immunreaktion eine entscheidende Rolle. Die Verringerung der Hyperinflammation ist daher ein idealer therapeutischer Ansatz. In dem Vorhaben soll untersucht werden, ob eine spezifische Population pathologischer T-Zellen eine entscheidene Rolle spielt und ob die selektive Blockierung dieser Zellen oder ihrer Bioprodukte (z. B. Zytokine, Chemokine) eine Heilung für Covid-19-Patienten mit schweren Krankheitsverläufen ermöglicht. Dafür werden neueste OMICS-Technologien genutzt, um eine RNA-/ TCR-Sequenzierung lungeninfiltrierender Leukozyten mit Schwerpunkt auf T-Zellen und parenchymalen Lungenzellen auf Einzelzellebene bei schwerem Covid-19 durchzuführen. Die Datenanalyse wird die funktionelle Heterogenität von SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen aufdecken und die pathologischen Interaktionen zwischen den Immunzellen und parenchymalen Lungenzellen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, im Vergleich zu nicht infizierten Zellen ermitteln. Schließlich soll die Funktion der potenziellen krankheitstreibenden Zellen und/oder Bioprodukte mit Hilfe eines kürzlich etablierten humanen Atemwegsorganoidsystems getestet werden. Die unmittelbare Auswirkung dieses Projekts wird ein Covid-19-Immunatlas sein, über den unter bereits verfügbaren Immuntherapien eine Auswahl der besten Zielmoleküle zur Behandlung von Covid-19-Patienten in den kommenden Monaten erfolgen kann.

Ziel des Projektes ist es, die Rolle des parlamentarischen Gesetzgebers im Falle eines durch eine globale Pandemie ausgelösten Gesundheitsnotstands zu untersuchen, wie sie aktuell durch das Virus SARS-CoV-2 verursacht wurde. Betrachtet werden dabei sowohl die Bundes- als auch die Landesebene. Hierbei soll insbesondere die Notwendigkeit eines einheitlichen Regelwerks, sei es auf verfassungs- oder auf einfachgesetzlicher Ebene, für den Fall einer Pandemie als Fall des inneren Notstands untersucht werden. Zudem soll die zulässige Reichweite von (Not-)Verordnungsermächtigungen an die Regierung eingehend geprüft werden. Kritisch begutachtet werden insbesondere gesetzliche Ermächtigungen, durch (Not-)Verordnungen in bestehende parlamentarische Gesetzes ändernd, suspendierend oder aufhebend einzugreifen. Darüber hinaus sollen die massiven Beschränkungen von Grundrechten durch staatliche Pandemiemaßnahmen im Lichte des Vorsorgeprinzips beurteilt werden. Insbesondere soll ausführlich dargestellt werden, inwieweit das Vorsorgeprinzip derartige Grundrechtseingriffe zu rechtfertigen vermag bzw. welche Anforderungen das Vorsorgeprinzip im Zusammenhang mit der (fortgesetzten) Rechtfertigung von Grundrechtseingriffen an den Staat stellt. Ferner soll erörtert werden, welche Möglichkeiten der Gesetzgeber zur Steuerung grundrechtswesentlicher Entscheidungen hat. Dabei spielt eine maßgebliche Rolle, inwieweit der Gesetzgeber einen rechtlichen Rahmen vorgeben kann und muss, um kollidierende Grundrechte in Ausgleich und Einklang zu bringen. Diesem Aspekt soll vertieft am Beispiel der Triage-Problematik nachgegangen werden.

Das SARS-CoV-2-Spike-Protein interagiert mit dem Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE-2) auf Epithelzellen in der Lunge, was ein entscheidender Schritt bei der Virusinfektion und Entwicklung von Covid-19 ist. Es wird vorgeschlagen, dass die Metalloproteinasen ADAM10 und ADAM17 kritische Modulatoren der SARS-CoV-2-Spike-Protein-Wechselwirkung mit dem viralen Rezeptor ACE-2 auf Lungenepithelzellen sind. Im Vorhaben sollen die induzierte Freisetzung und die Funktionen von löslichem ACE-2 untersucht werden, das als Kompetitor wirken und die Wechselwirkung des Virus mit seinem membranverankerten ACE-2-Rezeptor verringern könnte. Darüber hinaus soll untersucht werden, ob das Spike-Protein eine Entzündungsreaktion auslöst, indem es eine erhöhte ADAM-vermittelte Abgabe von proinflammatorischen Mediatoren hervorruft. Diese Fragen werden parallel durch Behandlung von kultivierten Epithelzelllinien und Primärzellen mit SARS-CoV-2-Spike-Protein sowie durch Analyse von Covid-19-Patientengeweben bearbeitet. Für die Analyse werden etablierte Verfahren verwendet, um die ADAM-Aktivität, die Bindung von Adaptermolekülen, die Freisetzung von löslichem ACE-2, die Quantifizierung von löslichen Entzündungsmediatoren und die Spaltung von Adhäsionsmolekülen zu untersuchen. Die Analyse dieser ADAM17-abhängigen Reaktionen soll helfen zu verstehen, warum eine SARS-CoV-2-Infektion eine schwere Entzündungsreaktion verursachen kann, die zu ARDS mit hoher Mortalität führt.

Das Projekt MoKoCo19 hat das Ziel die Wirkung nicht-pharmakologischer Interventionen wie z. B. Schulschließungen und Kontaktbeschränkungen genauer zu quantifizieren und damit die Vorhersage des Pandemieverlaufs zu verbessern. Kern des Vorhabens sind modellbasierte Analysen der bevölkerungsbezogenen prospektiven Münchner Covid-19-Kohortenstudie in Kombination mit den vom Robert Koch-Institut gesammelten Daten. Die Resultate sollen dazu dienen, politische Entscheidungsträger zu unterstützen, den besten Weg aus der aktuellen Krise zu finden.

In diesem Projekt werden aus induzierten pluripotenten Stammzellen humane Lungenorganoide differenziert und nachfolgend mit SARS-CoV-2 infiziert, um Virus-abhängige Mechanismen wie Zelltyp-spezifische Virus Replikation, Entzündung sowie die Relevanz bekannter und neuer antiviraler Substanzen zu analysieren. Sowohl Mausmodelle wie auch 1- oder 2- dimensionale Zellkulturen haben Limitationen, wenn es darum geht, für den Menschen pathogene virale Infektionen zu untersuchen. Primärkulturen ausgesät in einer "Luft-Flüssigkeit Interphase", bieten viele Vorteile gegenüber klassischen Zellkulturen. Diese Kulturen werden aus humanem Lungen-Biopsie-Material gewonnen und zeichnen sich durch hohe inter-individuelle Unterschiede aus. Auch sind sie aufgrund begrenzter Verfügbarkeit nicht für Hochdurchsatz-Screening Experimente geeignet. Inzwischen bieten Stammzell-Technologien ein vielversprechendes neues Modell: humane Lungen-Organoide, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert werden können. Diese Organoide leiten sich von humanen Zellen ab, und lassen sich in großen Mengen generieren, wobei alle Lungen-Organoide den gleichen genetischen Hintergrund aufweisen. Sie bieten somit ein sehr verlässliches 3D Modell, das es auch ermöglicht, komplexe Interaktionen zwischen verschiedenen Zelltypen des Lungengewebes zu untersuchen. Im Rahmen des Projekts wird dieses Modell mit dem Ziel des Aufbaus eines Hochdurchsatz-Verfahren mit geringer Variabilität weiter entwickelt, um SARS-CoV-2 Infektionen zu untersuchen. Es werden sowohl die virale Replikation und Pathogenese, sowie Entzündungs-Mechanismen und Cytokin-Expression in Lungen-Organoiden untersucht. Des Weiteren werden Infektionsraten in Abhängigkeit der Applikation antiviraler Substanzen (remdesivir, camostat, chloroquine) sowie einer Bibliothek neuer Substanzen analysiert. Mittels hochauflösender Mikroskopie werden die genannten Virus-Organoid Interaktionen und Mechanismen untersucht.

Der WHO-Bericht zur Covid-19 Forschung hebt als Schlüsselpriorität hervor, "die bestehenden ethischen Standards auf die wichtigsten Fragen in Covid-19 zu übertragen". Die PRECOPE-Studie soll diesen Bedürfnissen Rechnung tragen, indem sie die für das Pandemiemanagement zentralen Prinzipien "Preparedness" (Vorbereitung) und "Response" (Reaktion) überträgt auf die praxis- und entscheidungsorientierten Herausforderungen bei der Umsetzung ethischer Prinzipien in konkrete Forschungsprojekte mit Menschen zu Covid-19. In Teil 1 befasst sich PRECOPE mit Preparedness/Vorbereitung, indem es die aktuellen ethischen Herausforderungen bei der Forschung zu Covid-19 anhand von Literaturübersichten und Interviews mit relevanten Interessengruppen zusammenfasst. In Teil 2 befasst sich PRECOPE mit der Response/Reaktion durch die Entwicklung praxis-orientierter Empfehlungen zum Umgang mit den drei bis fünf "drängendsten/relevantesten" ethischen Herausforderungen. Bei der Auswahl dieser Herausforderungen werden wiederum die relevanten Interessengruppen einbezogen. In den Entwicklungsprozess werden externe Experten (über Werkverträge) einbezogen. Darüber hinaus wird Teil 2 eng mit dem Arbeitskreis der Medizinischen Ethik-Kommissionen in Deutschland (AKEK) zusammenarbeiten, der alle 52 deutschen Forschungsethik-Kommissionen vertritt. In Teil 3 analysieren und diskutieren wir mit den beteiligten Akteuren und Experten die SWOT (Stärken, Schwächen, Chancen, Risiken) aller PRECOPE-Aktivitäten, um die zukünftige Planung für Covid-19 ähnliche Pandemien zu informieren.

Coronaviren tragen sogenannte Spike-Proteine in ihrer Hülle, die wie kleine Harpunen agieren und den Eintritt des Virus in neue Zielzellen ermöglichen. Wie viele andere Viren nutzen Coronaviren ebenfalls Proteasen der infizierten Wirtszelle um diese kleinen Harpunen zum richtigen Zeitpunkt durch Spaltung zu aktivieren. Interessanterweise enthält das Spike-Protein von SARS-CoV-2 eine besondere, sogenannte polybasische Schnittstelle, die höchstwahrscheinlich durch die Protease Furin gespalten wird. Studien zu Influenza-A und weiteren Viren zeigten, dass eine solche polybasische Schnittstelle die Ausbreitung und Pathogenität eines Virus stark beeinflussen kann. In diesem Projekt soll daher die Rolle von Furin und verwandten Proteasen bei der Aktivierung des SARS-CoV-2 Spike-Proteins untersucht werden. Ein Vergleich verschiedener Coronaviren wird zeigen, welche Auswirkungen eine polybasische Schnittstelle auf die Infektiosität des Virus hat. Die langjährige Erfahrung in der Aktivierung und Evolution von Virusproteinen wird genutzt um Mutationen im Spike-Protein zu charakterisieren, die im Laufe der aktuellen Covid-19-Pandemie auftreten und möglicherweise die Furin-vermittelte Spaltung von SARS-CoV-2 begünstigen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Interferon-induzierbaren Proteine GBP2 und GBP5 die Vermehrung zahlreicher pathogener Viren hemmen, indem sie die Aktivität von Furin reduzieren. Im Rahmen des Projektes soll daher in einem translationalen Ansatz untersucht werden, ob die Hemmung von Furin durch GBP2/5 oder durch spezifische Protease-Inhibitoren die Replikation von SARS-CoV-2 unterdrücken kann. Die Ergebnisse werden nicht nur wichtige Einblicke in die Aktivierung von SARS-CoV-2 liefern, sondern möglicherweise auch Schwachstellen im viralen Replikationszyklus identifizieren, die therapeutisch genutzt werden können.

Mit RAPID-COVID sollen Einblicke in den Informationsstand der Bevölkerung rund um Covid-19 und darauf aufbauend in die Bereitschaft der Menschen gewonnen werden, politische, autoritative Entscheidungen im Kontext des Kampfes gegen Pandemie zu akzeptieren. Das Projekt befindet sich an der Schnittstelle von politischer Kommunikation, politischer Psychologie und politischer Kulturforschung. Es verknüpft Forschung zu Mediennutzung, Kampagneneffekten, Populismus und Protest, um zu verstehen und zu erklären, wie das Informationsumfeld mit individuellen Prädispositionen interagiert, um Reaktionsmuster auf die aktuelle Pandemie zu strukturieren. Ziel des Projektes ist, Einblicke in die kognitiven und emotionalen Prozesse zu gewinnen und darauf aufbauend Maßnahmen abzuleiten, die schnell gegen die Ausbreitung des Virus eingesetzt werden können. Folgende sechs Forschungsfragen werden verfolgt: 1) Erhalten Bürger und Bürgerinnen die nötigen und korrekten Informationen zur Covid-19-Pandemie? Fühlen sie sich tatsächlich gut informiert? 2) Gibt es (normativ problematische) Unterschiede im Informationsstand zwischen verschiedenen Segmenten der Bevölkerung? Was kann man ggf. dagegen tun? 3) Wie verarbeiten Bürger die Informationen, die sie erhalten? Gründlich? Oder heuristisch? Welche Merkmale des Senders, Empfängers, der Nachricht oder des Kontexts sind dabei entscheidend? 4) Wie weit verbreitet sind Unzufriedenheits- und Verdrossenheitsgefühle bezüglich Covid-19 und der damit verbundenen Einschränkungen? Wie verändern sie sich über die Zeit? 5) Was sind die Gründe für diese Unzufriedenheits- und Verdrossenheitsgefühle? 6) Unter welchen Umständen führen sie dazu, dass Maßnahmen nicht befolgt werden? Untersucht werden sowohl die Verteilung von Informationen als auch deren kausale Dynamik. Daher ist eine dreiwellige Panelbefragung geplant, die durch Umfrageexperimente und parallele Kontrollquerschnitte angereichert wird.

In RECAST wird untersucht, ob die Resilienz von Kindern im Vergleich zu Erwachsenen bei einer SARS-CoV-2-Infektion auf ein altersspezifisches Immunantwortmuster zurückzuführen ist. Die Analysen umfassen verschiedene neuartige Technologien wie z. B. Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Massenzytometrie, Hochdurchsatzserumproteomik und Antikörperbestimmungen, um alters- und krankheitsverlaufsspezifische Klassifikatoren aufzudecken. Diese Technologien wurden bereits im Rahmen der klinischen Studie PA-COVID-19 erfolgreich angewandt und unterschiedliche Reaktionsmuster zwischen Covid-19-Patienten identifiziert, die einen milden oder einen kritischen Krankheitsverlauf aufweisen. Innerhalb von RECAST wird dieser Ansatz in einzigartiger Weise durch Analysen des Schleimhautepithels ergänzt, das eine wichtige Rolle für die schützende Barriere gegenüber Erregern spielt. Neben einer vorhandenen Infrastruktur für die Daten- und Probensammlung von stationären Erwachsenen im Rahmen der PA-COVID-19-Studienplattform profitiert RECAST von einem großen Netzwerk teilnehmender pädiatrischer Ambulanzen und Kindergärten, das Zugang zu einer großen Anzahl von Kindern bieten. Durch RECAST erlangen wir ein umfassendes Verständnis der schützenden Immunantworten bei Kindern und leicht symptomatischen Erwachsenen mit Covid-19. Damit sollen neue Biomarker und therapeutische Ziele von Covid-19 identifiziert werden. Darüber hinaus wird die RECAST-Studie neue Erkenntnisse zu altersspezifischen Resilienzfaktoren generieren, die Entscheidungen über soziale Distanzierungs- und Sperrmaßnahmen für Kinderbetreuungseinrichtungen und Schulen bei zukünftigen Infektionswellen unterstützen können.

Die geplante klinische Studie untersucht die therapeutische Bedeutung von rekonvaleszentem Plasma, also Plasma von Menschen mit überstandener Covid-19-Infektion, für die Behandlung von Covid-19 bei hohem Risiko für einen schlechten Verlauf. Rekonvaleszentes Plasma ist eine vielversprechende Option bei schwerer Covid-19-Erkrankung. Die Bedeutung einer möglichen Plasmatherapie für Hochrisikopatienten ist unklar. In dieser Studie werden Patienten mit hohem Risiko für einen schweren Verlauf, die aber keine maschinelle Beatmung benötigen, randomisiert. Sie werden dann entweder mit rekonvaleszentem Plasma oder mit der jeweils vom Zentrum festgelegten antiviralen und supportiven Therapie behandelt. Ein Cross-Over vom Standardarm in den experimentellen Arm ist am Tag 10 möglich im Falle keiner Änderung oder Verschlechterung des klinischen Verlaufs.

Die Pathogenität von Coronaviren (CoVs) variiert von harmlosen Erkältungen bis hin zu schweren Infektionen der Atemwege nach viralen Zoonosen mit Todesraten von bis zu 40% bei MERS-CoV. Mit Sterblichkeitsraten von ~ 9% bzw. ~ 0,3-3,4% liegen SARS-CoV und das aktuelle SARS-CoV-2 zwischen diesen Extremen. Die Gründe für diese unterschiedliche Pathogenität beim Menschen sind wenig bekannt. Virale Eigenschaften und die Immunantwort des Wirts spielen jedoch sicherlich eine wichtige Rolle. Frühere Studien zu hoch pathogenem SARS-CoV und MERS-CoV zeigten, dass diese Mechanismen entwickelt haben, um die angeborene Immundetektion und Interferonproduktion zu unterdrücken und antivirale Faktoren auszuschalten. Dies verhindert die effektive Kontrolle der Virusvermehrung und ist möglicherweise eine Voraussetzung für hohe Virulenz. Es wird davon ausgegangen, dass die Stimulierung der angeborenen Immunantwort und Aktivierung von Entzündungsreaktionen einen großen Einfluss auf die CoV-Pathogenese hat. Vergleichende Analysen von menschlichen CoVs, MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2 und ihren engsten Verwandten in tierischen Reservoirs werden durchgeführt, um deren Fähigkeit zur Unterdrückung oder Ausschaltung der antiviralen Immunantwort zu bestimmen. Zunächst werden die Expression und Induktion von Immunsensoren und antiviralen Faktoren in primären Lungenzellen bestimmt. Um Determinanten der Virusübertragung, Vermehrung und/oder Pathogenese zu identifizieren, werden die Fähigkeit verschiedener CoVs bestimmt, Immunsensoren, Signalmoleküle und antivirale Effektoren zu manipulieren sowie Zelltod zu induzieren. Darüber hinaus wird untersucht, ob es möglich ist, die angeborene Immunantwort so zu modulieren, dass eine effiziente Kontrolle oder Toleranz von SARS-CoV-2 erreicht wird. Die vorgeschlagenen vergleichenden Analysen werden das Verständnis der SARS-CoV-2-Pathogenese verbessern und sollten die Entwicklung von Anti-SARS-CoV-2-Therapeutika unterstützen.

Global wurden zur Verbreitung von SARS-CoV-2 einschneidende Maßnahmen ergriffen, auch in Deutschland. Viele Maßnahmen werden lange Zeit aufrechterhalten werden müssen. Mit Dauer der Maßnahmen werden die Anforderungen an eine adäquate Risikokommunikation voraussichtlich wachsen. In RiCoRT wird eine zielgruppenspezifische Langzeitrisikokommunikation entwickelt, die auch dann noch effektiv anwendbar sein soll, wenn der Höhepunkt der Krise überschritten sein wird, aber immer noch einschränkende Maßnahmen gegen die Virusausbreitung notwendig sein werden. Zwei Risikogruppen sollen untersucht werden: 1) Ältere Menschen (50-70 Jahre) haben ein größeres Risiko, schwer an Covid-19 zu erkranken und diese Krankheit nicht zu überleben. 2) Jüngere Menschen (18-30 Jahre) scheinen nach einer SARS-CoV-2-Infektion mobil zu bleiben und spüren (zum Teil) weniger die Notwendigkeit, sich an die Regeln der sozialen Distanzierung zu halten. Damit spielen sie eine größere Rolle bei der Verbreitung des Virus. Das Projekt analysiert die Risikowahrnehmung, die Bereitschaft zu Handeln bis hin zur Verhaltensänderung der beiden Zielgruppen, denn gerade die Überwindung der Unterbrechung zwischen Risikowahrnehmung und dem sich und andere schützenden Handeln (Risikoparadox), erfordert geeignete Risikokommunikationsstrategien. Das IRGC Risk-Governance Framework, bei dessen Entwicklung DIALOGIK wesentlich mitgewirkt hat, bildet die Grundlage für die Vorgehensweise von RiCoRT. Es verbindet Fokusgruppen (qualitativ) und eine Einzelbefragung der Zielgruppen (quantitativ) mit einer Konsensmethodik, einem Gruppendelphi mit Kommunikationsexpert (deliberativ). Ziel von RiCoRT ist es, im Konsens mit den relevanten Stakeholdern und Kommunikationsexpertinnen und -experten einen Leitfaden für eine Langzeitkommunikation für die SARS-CoV-2-Krise zu entwickeln. Eine effektive Kommunikation wird dazu beitragen, das Risiko für Gesundheit und Leben, das Covid-19 darstellt, in Deutschland zu minimieren.

Bei etwa 5-10% der SARS-CoV-2-Patienten wird Durchfall diagnostiziert, und bis zu 50% der kranken Patienten sterben mit Stuhlproben, die positiv für das SARS-CoV-2-Genom sind. Dies deutet darauf hin, dass das Darmepithel wahrscheinlich infiziert ist. Über die enterische Phase von SARS-CoV-2 und ihre Auswirkungen auf die virusinduzierten Pathologien und die Ausbreitung ist jedoch nicht viel bekannt. In diesem Projekt werden zusammen mit anderen Partnern Genmarker für Zelltypen, Infektionen und Immunantworten gesucht und deren Expression in menschlichen Darmorganoiden abgebildet. Es wird eine Pipeline verwendet, die bereits mit anderen Partnern dieses Projekts entwickelt wurde, und sie auf humane primäre Darmorganoide angewendet, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind. Die Pipeline beginnt mit der Verwendung von Einzelzell-RNAseq zur Charakterisierung der Zelltypen, Infektionen und Immunantworten. Mit diesen Ergebnissen sollen Genmarker für die gezielte Bildgebung und Validierung gefunden werden. Anschließend werden Organoide, die SARS-CoV-2-Lokalisierung und Genmarker von Zelltypen und Immunantworten mithilfe von RNA-FISH abgebildet. Der Beitrag wird neue Erkenntnisse über die Transkriptionsprogramme liefern, die durch die SARS-CoV-2-Infektion der menschlichen Darmzellen in einem fortgeschrittenen Modell mit verschiedenen Zelltypen ausgelöst werden, und letztlich dazu beitragen, Licht in das enterische Leben von SARS-CoV-2 und seinen Beitrag zu Covid-19 zu bringen.

Gesamtziel des Vorhabens ist die Übertragung der Arbeiten zu SARS-CoV Nichtstrukturproteinen (NSP) auf SARS-CoV-2. Hierzu sollen insbesondere alle nicht membrangebundenen NSP sowohl in Bakterien als auch eukaryotischen Systemen exprimiert werden. Anschließend sollen Teilkomplexe der Replikations- und Transkriptionskomplexe (RTK) aus den aufgereinigten NSP assembliert und auf ihre Funktionalität, z. B. RNA Bindung und Prozessierung, untersucht werden. Ausgewählte Komplexe sollen nach der Charakterisierung mit nativer Massenspektrometrie (MS) funktionalen Assays und strukturbiologischen Methoden mit höherer Auflösung zugeführt werden, um ein besseres Verständnis der Virusbiologie zu erhalten. Die Arbeiten erfolgen im Rahmen von Modul 4 – Unterstützung bereits laufender Forschungsprojekte zu Coronaviren – und erweitert den ERC Starting Grant ERC-StG-2017 759661 "SPOCk’S MS - Sampling Protein cOmplex Conformational Space with native top down Mass Spectrometry”. Die Ziele gestalten sich wie folgt: 1) Expression der SARS-CoV-2 NSPs; 2) Assemblierung von Proteinkomplexen der RTKs und 3) Strukturelle und funktionelle Untersuchung der erhaltenen Komplexe.

Ziel des Vorhabens ist, Nukleinsäure-Aptamere (ssDNA, 2’-F-RNA, Clickmere) zu isolieren, die das Spike-Protein S von SARS-CoV-2 binden und dadurch die Interaktion des Virus mit dem ACE2 Rezeptor verhindern. Mit einer automatisierten Selektionsplattform werden mittels der SELEX Technik DNA- und chemisch stabilisierte Aptamer-Bibliotheken nach Sequenzen durchsucht, die das SARS-CoV-2 S-Protein binden. Darüber hinaus wird ein neuartiges click-SELEX Protokoll anwendet, um Clickmere, Nukleinsäuren mit erweiterter chemischer Funktionalität, für dieses Zielprotein zu isolieren. Neben in vitro-Bindungsanalysen, mit denen die Bindung von SARS-CoV-2 und ACE2 in Gegenwart der isolierten Aptamere quantifiziert wird, werden die Aptamere Virologen zur Verfügung gestellt, damit die Wirksamkeit der Aptamere in Infektionsstudien in Zellkultur, sowie in Replikations-Assays untersucht werden kann. Aktive anti-CoV-2 S-Aptamere bilden dann die Basis für Schnelltests (ELONA, Lateral Flow Assays, Teststäbchen) und könnten später auch zu Therapeutika weiterentwickelt werden, zum Beispiel zur Herstellung präventiver Schutz-Sprays.

Sensitive und spezifische serologische Testverfahren zum Nachweis von SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpern in humanen Serumproben sind essentielle Voraussetzung für epidemiologische Untersuchungen, die retrospektive Bewertung der Sensitivität molekularbiologischer Testverfahren und die Durchführung von Impfstudien. Zudem können Methoden zur zweifelsfreien Identifizierung von Personen die bereits eine SARS-Cov-2 Infektion durchgemacht haben wesentlich dazu beitragen die durch Shut-Downs und soziale Isolation bedingten wirtschaftlichen und sozialen Folgen der Covid-19 Pandemie abzuschwächen. Aufgrund der Existenz und teilweise weltweiten Verbreitung von weiteren humanpathogenen Corona-Viren sind in herkömmlichen serologischen Tests falsch-positive Testresultate aufgrund des Vorkommens kreuzreaktiver Antikörper zu erwarten. Im Rahmen des Projekts sollen daher zunächst hochsensitive- und spezifische IgM und IgG SARS-CoV-2 ELISA-Tests entwickelt werden. Hierbei wird eine vom Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) patentierte, bereits erfolgreich zur serologischen Differentialdiagnostik von Flavivirus-Infektionen eingesetzte ELISA-Technologie verwendet, in der kreuzreaktive Signale durch den Einsatz rekombinanter Kompetitorproteine effizient unterdrückt werden können. Unter Verwendung eines umfangreichen Panels longitudinaler Serumproben SARS-CoV-2 positiv getesteter Patienten sowie Negativkontroll-Seren sollen diese Tests zunächst validiert und dann zur Charakterisierung der humoralen Immunantwort in Covid-19-Patienten genutzt werden. In einer Zusammenarbeit mit der Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) soll die Leistungsfähigkeit der entwickelten SARS-CoV-2 ELISA-Tests in einer extern durchgeführten vergleichenden Studie weiter evaluiert werden. Die Herstellung der hierfür notwendigen komplett zusammengestellten Research Use Only (RUO) Testkits erfolgt durch eine spezialisierte Laborgruppe des BNITM unter ISO13485-konformen Bedingungen.

Die SARS-CoV-2-Pandemie stellt derzeit eine der größten Bedrohungen für die Weltbevölkerung dar und erfordert die rasche Entwicklung wirksamer diagnostischer und therapeutischer Instrumente. CD4- und CD8-T-Zellen als Vertreter des erworbenen Immunsystems stellen einen bedeutenden Eckpfeiler bei der Kontrolle von Virusinfektionen dar. Für die Aktivierung und Funktion dieser T-Zellen ist die Erkennung von viralen Antigenen, unerlässlich. Diese sind repräsentiert durch kurze Peptide die über das Humane Leukozytenantigensystem (HLA) präsentiert werden. Die Kenntnis solcher Virus-spezifischer T-Zell-Epitope bietet einerseits ein diagnostisches Werkzeug um zu erkennen ob Immunität gegen ein Virus besteht und andererseits verschiedene therapeutische Optionen, darunter Impfansätze und die Übertragung Virus-spezifischer T-Zellen oder T-Zell-Rezeptoren, die sich bereits bei verschiedenen Virusinfektionen als wirksam erwiesen haben. Daher ist unser Ziel im Rahmen des hier beantragten Projekts, SARS-CoV-2-spezifische CD4 und CD8 T-Zell-Epitope aus allen bekannten Proteinen des Virus, die ein breiteres Spektrum der häufigsten HLA-Allotypen abdecken zu charakterisieren. Dieser Ansatz wird es ermöglichen, 1) detailliertere Kenntnisse über die Interaktion von SARS-CoV-2 mit dem Immunsystem zu gewinnen, 2) neuartige diagnostische Werkzeuge zur Identifizierung von Menschen mit SARS-Cov-2-Immunität bereitzustellen und darüber hinaus 3) mögliche Zielstrukturen für die Entwicklung von Virus-spezifischen Immuntherapien zur Behandlung der COVID-19-Krankheit zu definieren.

Typ I-Interferone (IFN-alpha/beta) und andere Zytokine stellen die erste Verteidigungslinie gegen virale Infektionen dar. IFN aktiviert die Expression von mehr als 300 sogenannten ISGs (IFN-stimulated genes) von denen einige in der Lage sind, Viren direkt zu hemmen. Pathogene Viren verhindern oft die Induktion des IFN, blockieren das von IFN ausgelöste Signaling oder inaktivieren gezielt einzelne ISGs. Zudem können sie die Induktion pro-inflammatorischer Zytokine auslösen. Die Qualität und Stärke der IFN- und Zytokin-Induktion, IFN-Evasion und IFS-Sensitivität, zusammen als Innate Immunity-Phänotyp bezeichnet, ist ein wichtiger Virulenzmarker. Ziel des Teilprojektes ist es, Systeme für die Erfassung des Innate Immunity-Phänotyps prä-pandemischer respiratorischer Viren zu etablieren, um eine schnelle Risikoeinschätzung vornehmen zu können. Hierfür werden die Aktivierung von Zytokinen (inkl. IFN) und antiviralen ISGs gemessen und für jedes untersuchte Virus ein IFN-Sensitivitätsprofil erstellt. Zudem wird eine Bibliothek an ISG-exprimierenden Zell-Linien generiert, um spezifische ISG-Resistenzen bzw. Sensitivitäten aufzudecken. Die mittlerweile größtenteils etablierten Systeme sollen nun auf das neue SARS-CoV-2 angewandt werden.

Projektziel ist es, mittels Hybridomtechnik so schnell wie möglich murine, monoklonale Antikörper zu generieren, um diese der Virologie der Charité zur Verfügung stellen zu können. Geeignete Antikörper sind unverzichtbare Werkzeuge, um bei der Entwicklung eines serologischen Tests, wie bei der Forschung zur Biologie des Virus schnelle Fortschritte machen zu können. Im Zuge der Arbeiten zur Generierung von MERS-Coronavirus Antikörper gemeinsam mit dem Projektpartner, der Virologie der Charité und der FASSISI GmbH in einem ZIM-Netzwerkprojekt, ist Wissen entstanden, das sich nahtlos auf SARS-CoV-2 überfragen lässt. Zeit ist bei der Eindämmung der Pandemie der entscheidende Faktor.

Projektziel ist die Entwicklung eines serologischen vor-Ort-Schnelltests zum Nachweis von SARS-CoV-2 mittels muriner, monoklonaler Antikörper, um diesen Test der Virologie der Charité zur Verfügung stellen zu können. Im Zuge der Entwicklung eines MERS-Coronavirus Schnelltests gemeinsam mit dem Projektpartner, der Virologie der Charité und der UP Transfer GmbH an der Universität Potsdam in einem ZIM-Netzwerkprojekt, ist Wissen entstanden, das sich nahtlos auf SARS-CoV-2 übertragen lässt.

Im Rahmen des bereits geförderten Coronavirus-Projektes (BMBF-Verbund RAPID: Risikobewertung bei präpandemischen respiratorischen Infektionserkrankungen, Teilprojekt 4: Effizienz der proteolytischen Aktivierung von respiratorischen Viren als Marker für pandemisches Potenzial) wird untersucht, ob natürlich auftretende MERS-CoV-Varianten ein erhöhtes pandemisches Potenzial aufweisen. Es wurde eine Virus-Variante in Patienten in Saudi Arabien identifiziert, die den Austausch T746K an der S1/S2 Schnittstelle des viralen Spike-Proteins (S) trägt. Dieser Austausch führt dazu, dass die Spaltung des S-Proteins an der S1/S2 Schnittstelle durch die zelluläre Protease Furin in infizierten Zellen verstärkt wird. Außerdem erhöht der Austausch den Virus-Eintritt in Lungenzellen, der von der Aktivierung des S-Proteins durch die zelluläre Protease TMPRSS2 abhängt. Schließlich erhöht der Austausch die Resistenz gegenüber den Interferon-induzierten Wirtszellfaktoren GBP2 und GBP5. In wie weit T746K die Virus-Ausbreitung von SARS-CoV-2 in primärem Lungenepithel in vitro sowie die virale Ausbreitung und Pathogenese in experimentell infizierten Marmosetten verstärkt ist unklar und wird im laufenden Projekt untersucht.

Das Ziel dieses Vorhabens ist es, mittels Einzelzellsequenzierung Veränderung der Genexpression in SARS-CoV und SARS-CoV-2-infizierten Zellkultursystemen zu untersuchen, um Infektionsprotokolle von Zelllinien für molekularbiologische Studien zu optimieren, deregulierte Signalwege in infizierten Zellen zu entdecken und Unterschiede der zellulären Antwort zwischen SARS-CoV und SARS-CoV-2 zu unterscheiden.

In diesem Projekt sollen Silvestrol und dessen chemischen Derivate an dem seit Dezember in China aufgetretenen neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) getestet werden. Der im SILVIR-Projekt, auf dem dieses Projekt aufbaut, genannte Wirkstoff Silvestrol konnte bereits in einer früheren Studie die humanpathogenen Coronaviren Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) und das humane Coronavirus 229E (HCoV-229E) spezifisch inhibieren (Müller et al., 2018). Die inhibitorische Wirkung beruht dabei auf Hemmung der RNA-Helikase EIF4A und der damit verbundenen Translation viraler mRNA. Da das neue Virus (SARS-CoV-2) ebenso zu dem Genus der beta-Coronaviren gehört, wird auch für dieses Virus eine Hemmung vermutet. Die geplanten Untersuchungen sind komplementär zu den einzelnen Workpackages des SILVIR-Projektes angepasst. Alle Arbeiten dazu finden unter der Sicherheitsstufe BSL-3 statt. In einem ersten Schritt werden die antiviralen Eigenschaften von Silvestrol und seiner Derivative auf ihre Hemmung in vitro im Zellkulturmodell bestimmt. In einem zweiten Schritt wird ein SARS-CoV-2-Tiermodell verwendet, um die inhibitorischen Effekte von Silvestrol in vivo zu bestimmen. Dazu wird ein Standard-Tiermodell etabliert, die Pharmakokinetik von Silvestrol bestimmt und die antivirale Wirksamkeit von Silvestrol in infizierten Tieren bestimmt und evaluiert.

Die Covid-19-Pandemie stellt politische Entscheidungsträger, Gesundheitsbehörden und die Gesellschaft vor beispiellose Herausforderungen. Die sozialen und wirtschaftlichen Auswirkungen werden wahrscheinlich noch jahrelang zu spüren sein. Bei der Konzipierung von Maßnahmen zur Pandemiebekämpfung wird gegenwärtig häufig auf Werte wie die Solidarität Bezug genommen. Es ist jedoch wenig darüber bekannt, ob Solidarität das Verhalten von Menschen in einer Pandemie beeinflusst und welche anderen Werte gegebenenfalls eine motivationale Rolle spielen könnten. Das geplante Projekt ist Teil des SolPan-Konsortiums (neun europäische Länder) und untersucht, wie Menschen auf eingeführte politische Maßnahmen reagieren und diese bewerten, ob und wenn ja, wie und warum sie sich dagegen wehren, oder welche Maßnahmen sie aus eigener Initiative über die offiziellen Ratschläge der Regierungen hinaus ergreifen. Ziel des Projekts ist es, diese Fragen mit einem ‚mixed-methods‘-Methodenansatz in zwei Phasen zu untersuchen. In der ersten Phase werden qualitative Forschungsmethoden im Rahmen einer Interviewstudie eingesetzt, im Abstand von sechs Monaten. Darauf aufbauend erfolgt in der zweiten Phase eine quantitative, repräsentative Umfrage. Das Projekt umfasst deutschsprachige Kohorten (Deutschland und die deutschsprachige Schweiz). Ergebnisse werden wissenschaftlich ausgewertet und publiziert sowie mit Blick auf nationale Implikationen für die zukünftige Politikgestaltung und im Rahmen landesübergreifender Vergleiche diskutiert.

SARS-CoV-2 breitete sich weltweit aus, auch in den afrikanischen Ländern. Im Gegensatz zum hohen Prozentsatz der Todesfälle, z. B. 5,5% in den USA, war er in afrikanischen Ländern niedriger, z. B. 0,7% in Ghana. Während Ghana über weniger Ressourcen verfügt, um Tests durchzuführen, erklärt dies die niedrigeren Sterblichkeitsraten nicht vollständig. Es ist bekannt, dass Helmintheninfektion, die Immunantwort immunmodulieren, so dass auch die Reaktion auf unspezifische Reize unterdrückt wird. Darüber hinaus zeigten mehrere Studien, dass Helmintheninfektion die Inzidenz und den Schweregrad von Virusinfektionen beeinflussen, aber wie sich die Koinfektionen gegenseitig beeinflussen, ist unbekannt. Daher ist es dringend erforderlich, den Einfluss der Helminthen-Koinfektion auf Covid-19 zu untersuchen, insbesondere in Afrika. Es wird eine epidemiologische Studie entworfen, die das Projekt "Bewältigung der Hindernisse zur Bekämpfung von Filariose und Podokoniose" (TAKeOFF, Nr. 01KA1611;) ergänzen wird. Die Studie wird die Seroprävalenz der Coronavirus-Infektion in einem abgelegenen Gebiet in Ghana liefern, aus dem ansonsten jedoch nur wenige Daten vorliegen, und einen Zusammenhang zwischen Helmintheninfektion und dem Schutz gegen Covid-19 herstellen sowie eine Biobank zur Verfügung stellen. Daher werden 1) die Seroprävalenz von Covid-19 in Kassena Nakana, Ghana, und 2) die Koinfektion mit Helminthen und Covid-19 bestimmt. Dies wird zeigen, wie die Teams aufgrund vorherigen Kapazitätsaufbaus innerhalb von TAKeOFF schnell auf einen neu auftretenden Krankheitserreger reagieren und epidemiologische Daten bereitstellen können, die für Entscheidungsträger in Ghana nützlich sind. Die Ergebnisse werden auch dazu beitragen zu erklären, wie Helmintheninfektion den Schweregrad von Covid-19 verringern können.

Die Auswirkungen der Corona-Pandemie sind vielfältig – nicht nur auf körperlicher Ebene. Was ist ethisch, rechtlich, sozioökonomisch vertretbar, um die Ausbreitung "des Virus" zu verlangsamen bzw. zu verhindern? Welche Konsequenzen haben die getroffenen Entscheidungen für die Menschen in Deutschland? Welche Risiken/mögliche Schutzmaßnahmen sind ihnen bekannt? Welche Faktoren beeinflussen z. B. die Bereitschaft, Ausgangsbeschränkungen einzuhalten? Wer ist besonders belastet (z. B. durch Ausgrenzung)? Ziel des Vorhabens ist, die Ergebnisse wirksam in Maßnahmen umzusetzen, die dabei helfen, Menschen zielgruppenadäquat zu informieren, negative Folgen und Belastungen einzudämmen und die Bevölkerung zum Mitwirken bei Gegenmaßnahmen zu motivieren. Dies wird durch die folgenden Schritte erreicht: 1) 30.000 Haushalte in Deutschland werden gebeten, an einer Online-Befragung zu den o. g. Fragen teilzunehmen, um den jeweiligen Stand der Dinge möglichst repräsentativ zu erfassen. Durch eine wiederholte Befragung (3 Messzeitpunkte) können zusätzlich Entwicklungsverläufe abgebildet werden. 2) Mit 30 Personen aus der unter 1) beschriebenen Online-Befragung werden noch einmal vertiefend Interviews führen (ebenfalls zu 3 Messzeitpunkten), um Details besser herauszuarbeiten. 3) Einer weiteren Untergruppe der unter 1) Befragten wird zusätzlich die Möglichkeit gegeben, an einer begleitenden Tagebuchstudie teilzunehmen, bei der sie wöchentlich beschreiben, wie es ihnen ergangen ist, um alltägliche Herausforderungen im Verlauf abzubilden. 4) Anhand einer Analyse von Twitter-Daten wird begleitend untersucht, wie "Corona" dargestellt sowie verstanden wird: Wer spricht wie darüber? 5) Traditionelle Publikationen (z. B. von öffentlichen Gesundheitseinrichtungen), die über Covid-19 berichten und aufklären, werden ebenfalls gesichtet und in die Studie in Echtzeit eingebettet, was z. B. ermöglicht, die Glaubhaftigkeit von Artikeln direkt einschätzen und begründen zu lassen.