40 % der Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) sprechen nicht auf die erste Chemotherapie an oder erleiden einen Rückfall. Die Mehrheit dieser Patientinnen und Patienten kann bisher nicht mit den dann verfügbaren Standardtherapien inklusive der CAR-T-Zell-Therapie geheilt werden. Die Prognose von Patientinnen und Patienten mit primärem DLBCL des ZNS (PCNSL) ist sowohl bei älteren/morbiden Patientinnen und Patienten als auch im Rezidiv katastrophal. Neue wirksame Strategien für die kurative Behandlung dieser Patientinnen und Patienten sind daher dringend erforderlich. Das Projektteam hat eine personalisierte T-Zell-Therapie mit einem menschlichen T-Zell-Rezeptor (TCR) entwickelt, der gegen die Mutation MyD88L265P gerichtet ist, die nur im Lymphom vorkommt, aber nicht im gesunden Gewebe. Es konnte die Wirksamkeit von T-Zellen, die mit diesem MyD88L265P-spezifischen TCR ausgestattet wurden, sowohl im Reagenzglas als auch in Mausmodellen nachgewiesen werden. Die erfolgreiche Umsetzung dieses hochinnovativen Therapiekonzepts würde zur Etablierung einer Präzisionsimmuntherapie führen, die nicht nur das Potenzial für eine Heilung hätte, sondern aufgrund der absoluten Lymphom-Spezifität auch ein sehr günstiges Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis aufweisen sollte. Das Projektteam plant eine einarmige, multizentrische Phase-I-Studie mit 22 Patientinnen und Patienten mit einem MyD88L265P-mutiertem DLBCL/PCNSL, für die keine etablierte Standardtherapie verfügbar ist. Die Patientinnen und Patienten werden mit steigenden Dosen von MyD88L265P-spezifischen T-Zellen behandelt. Die primären Endpunkte sind die Sicherheit und die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis einer Infusion von T-Zellen. Das Projekt dient als "Proof-of-Concept"-Projekt für eine Plattform zur Entwicklung weiterer mutationsspezifischer TCRs, wobei der MyD88L265P-spezifische TCR das erste klinische Entwicklungsprojekt darstellt.