Genetisch vererbte Ataxien sind sehr schwer zu erforschen. Um den Betroffenen trotzdem helfen zu können, haben internationale Forschungsgruppen eine systematische Forschungsstrategie geschaffen, die Therapiestudien ermöglicht und bereits erste Erfolge zeigt.
Das Kleinhirn von Betroffenen mit COQ8-Ataxie zeigt einen fortschreitenden Nervenzellabbau, so dass es immer dünner wird, gleich einem Baum im Winter (Pfeil linke Abbildung). Dieses betrifft nahezu alle Anteile der äußeren Nervenzellschichten des Kleinhirns (Pfeil rechte Abbildung), aber auch teilweise des Großhirns (rote Markierungen rechte Abbildung).
M. Synofzik, HIH/Zentrum für Neurologie, UKT, Tübingen
Leichte Störungen der Bewegungsabläufe – etwa beim Gehen oder Stehen – sind oft die ersten Anzeichen einer Koordinationsstörung, einer sogenannten Ataxie. Schreitet die Erkrankung fort, leidet auch das Sprech- und Schluckvermögen. Viele Betroffene können zu diesem Zeitpunkt bereits nicht mehr ohne Unterstützung laufen oder richtig greifen.
Ataxien können sehr unterschiedliche Ursachen haben. Ihnen gemein ist, dass Teile des Nervensystems geschädigt werden, beispielsweise aufgrund einer Verletzung oder einer Tumorerkrankung. Wesentlich seltener sind genetische Ursachen. Deshalb sind die genetisch bedingten Formen der Ataxie sehr schwer zu erforschen und es fehlen bislang wirkungsvolle Therapieoptionen.
Professor Dr. Matthis Synofzik und sein Team des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung in Tübingen forschen zu einer besonders seltenen Gruppe von genetisch bedingten Ataxien, den „autosomal-rezessiven cerebellären Ataxien“ (ARCAs). Diese werden über einen gemeinsamen Mechanismus vererbt, allerdings durch unterschiedliche genetische Fehler hervorgerufen. Zwar sind mehr als 100 verschiedene Formen dieser Erkrankungen bekannt, doch oft gibt es nur eine Handvoll betroffene Familien weltweit. Alle genetisch bedingten Formen zusammengenommen leiden etwa drei bis sechs von 100.000 Menschen unter diesen Erkrankungen, die im fortgeschrittenen Stadium dazu führen können, dass die Betroffenen bettlägerig werden und sich nicht mehr selbst versorgen können.
Das Ziel der Tübinger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ist es, systematische Therapiestudien für Menschen mit ARCAs zu ermöglichen. Dafür arbeiten sie eng mit sieben weiteren internationalen Partnern im PREPARE-Netzwerk zusammen, um ausreichend viele Erkrankte rekrutieren zu können und geeignete Voraussetzungen für hochqualitative Studien zu schaffen. „Inzwischen ist das PREPARE-Register das größte ARCA-Register weltweit – mehr als 20 europäische und amerikanische Zentren sind daran beteiligt. Wir konnten bereits die Daten von mehr als 1.000 Patientinnen und Patienten zusammenführen und auswerten. Das ist ein enormer Erfolg für derart seltene und komplexe Erkrankungen“, fasst Synofzik die bisherigen Erfolge zusammen.
Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) förderte den Aufbau und die Etablierung des PREPARE-Netzwerkes im Rahmen der ERA-Net Initiative E-Rare von 2016 bis 2019 mit rund 350.000 Euro. Unter der Koordination des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung ist das Netzwerk seit seiner Gründung kontinuierlich gewachsen.
Eine systematische Strategie sichert die wissenschaftliche Aussagekraft
Um geeignete Voraussetzungen für aussagekräftige Therapiestudien zu schaffen, entwickelten die Forschenden des PREPARE-Netzwerks eine eigene Strategie. Diese sieht vor, dass zunächst einmal alle Patientinnen und Patienten genetisch charakterisiert und klassifiziert werden. Findet sich bei den Erkrankten keine der bereits bekannten genetischen Veränderungen, so wird im Erbgut gezielt nach weiteren Ursachen gesucht. Mehr als zehn neue Gene im Zusammenhang mit der Ataxie-Entstehung konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler so bereits identifizieren und im Tiermodell bestätigen – zuletzt das Gen PRDX3. Diese Ataxie-Erkrankung, die auf eine Veränderung in diesem speziellen Gen zurückzuführen ist, lässt sich möglicherweise mit Medikamenten behandeln, die bereits für andere Erkrankungen zugelassen sind. Die Partner des Netzwerks planen nun erste Untersuchungen mit den entsprechenden Substanzen.
Um den Erfolg einer möglichen Therapie sicher beurteilen zu können, ist es zudem wichtig, den natürlichen Krankheitsverlauf möglichst genau zu kennen. Nur dann lassen sich sogenannte Endpunkte definieren. Gemeint sind bestimmte Stadien oder Zeitpunkte der Erkrankung, an denen sich der Behandlungserfolg messen lässt – beispielsweise das Ausbleiben bestimmter Symptome oder ein verlangsamtes Fortschreiten der Erkrankung. Für einige der unterschiedlichen ARCAs-Formen konnten die beteiligten Forscherteams diese Endpunkte bereits erfolgreich definieren.
Ein weiterer Baustein der Strategie des Netzwerks ist die Entwicklung und Etablierung von Zell- und Tiermodellen, die den Krankheitsverlauf darstellen. Die Krankheitsmodelle sind notwendig, um zu untersuchen, ob die potenziellen Therapiesubstanzen die gewünschte Wirkung zeigen und den Betroffenen nicht schaden. Erst wenn diese Voruntersuchungen erfolgreich abgeschlossen sind, können Therapiestudien mit Erkrankten durchgeführt werden.
Therapieoptionen für eine seltene Form der Ataxie in Sicht
Wie effektiv die Strategie des PREPARE-Netzwerks ist, konnten die Forschenden exemplarisch für die COQ8A-Ataxie bereits unter Beweis stellen. Bei dieser Ataxie ist das Gen COQ8A verändert; infolgedessen wird das Coenzym Q10 nicht mehr ausreichend oder nur fehlerhaft vom Körper gebildet. „Wir haben diese ARCAs-Form gewählt, da es hier bereits eine mögliche Therapieoption gibt: das Nahrungsergänzungsmittel Coenzym Q10. Es wird in nahezu jedem Drogeriemarkt angeboten, seine Wirkung bei COQ8A-Ataxie wurde bislang allerdings noch nicht wissenschaftlich geprüft. Mit unseren vorläufigen Untersuchungen konnten wir bereits zeigen, dass es acht von elf Menschen, die unter einer COQ8A-Ataxie leiden, helfen kann. Wir suchen jetzt nach chemischen Formen dieser Substanz, die die betroffenen Nervenzellen noch besser erreichen können“, erläutert Synofzik. Im nächsten Schritt wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Wirkung von Coenzym Q10 in einer klinischen Studie mit einer Kontrollgruppe testen.
Für die bereits stattgefundenen Untersuchungen rekrutierten die Tübinger Forschenden und ihre internationalen Partner 59 Patientinnen und Patienten mit dieser Form der Ataxie und untersuchten sie genauer. Dabei fanden sie 44 kritische genetische Veränderungen, die möglicherweise unterschiedlich erfolgreich auf eine Coenzym Q10-Substitution ansprechen. Zudem konnten sie zeigen, dass die Erkrankung im Vergleich zu anderen Ataxien langsamer verläuft – wobei es auch Kinder gibt, die derart schwer betroffen sind, dass sie nie richtig laufen lernen. Eine detaillierte Analyse zeigte darüber hinaus, dass im Verlauf der Krankheit gehäuft Symptome auftreten können, die bislang nicht für Ataxien beschrieben wurden, etwa Krampfanfälle und geistige Leistungsstörungen. Als klinische Endpunkte für die nun folgende klinische Therapiestudie konnten die Wissenschaftler zudem Gehirnveränderungen identifizieren, die im Kernspin sichtbar sind und einen Ataxie-Score definieren, der einen Anstieg der Ataxie-Schwere wiederspiegelt. Mithilfe dieses Scores konnten sie erstmals den genauen Wert der mittleren Zunahme der Ataxie-Schwere im Jahresverlauf ermitteln.
Tag der Seltenen Erkrankung
Bereits im 23. Jahr findet am letzten Tag im Februar der Tag der Seltenen Erkrankungen statt. Er soll die Aufmerksamkeit auf die vielen Seltenen Erkrankungen lenken und den betroffenen Menschen eine Stimme geben. Allein in Deutschland leben rund vier Millionen Menschen mit einer Seltenen Erkrankung. Per Definition ist eine Erkrankung selten, wenn weniger als fünf von 10.000 Menschen betroffen sind. Viele der mehr als 6.000 Seltenen Erkrankungen sind noch weitgehend unerforscht und es bestehen oftmals nur unzureichende Diagnose- und Therapiemöglichkeiten.
Aufgrund der geringen Anzahl an Betroffenen pro Seltener Erkrankung ist die fächerübergreifende und internationale Forschung zu diesem Themengebiet besonders wichtig. Deshalb beteiligt sich das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) an europäischen Förderinitiativen zu Seltenen Erkrankungen wie E-RARE und EJP RD. Seit 2007 wurden zwölf gemeinsame Fördermaßnahmen durchgeführt, die das BMBF mit bislang 35 Millionen Euro gefördert hat. Es fördert zudem seit 2003 deutschlandweit vernetzte Forschergruppen. In der nunmehr vierten Förderphase (2019 bis 2022) werden elf Forschungsverbünde mit insgesamt 65 Projektgruppen und einer Gesamtsumme von 33 Millionen Euro gefördert.
Auch die vom BMBF initiierte Medizininformatik-Initiative widmet sich den Seltenen Erkrankungen. Der mit rund 6 Millionen Euro geförderte Anwendungsfall CORD-MI will digitale Informationen aus Diagnostik, Therapie und Forschung datenschutzkonform nutzen, um die Lebensqualität von Menschen mit Seltenen Erkrankungen zu verbessern.
Originalpublikation:
Traschütz A., Schirinzi, T., Laugwitz, L. et al. Clinico-genetic, imaging and molecular delineation of COQ8A-ataxia: a multicenter study of 59 patients, Annals of Neurology 2020; 88(2): 251-263. doi: 10.1002/ana.25751
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Matthis Synofzik
Abteilung für Neurologie und Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Universitätsklinikum Tübingen
Hoppe-Seyler-Straße 3
72076 Tübingen
49 7071 29-82060
matthis.synofzik@uni-tuebingen.de