Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen in der westlichen Welt, deren Häufigkeit und Belastung in unserer alternden Gesellschaft in der Zukunft noch ansteigen wird. CLL ist klinisch sehr heterogen und reicht von einer sehr aggressiven Form, bei der die Patienten nach Diagnosestellung nicht länger als 2-3 Jahre überleben, bis zu einem sehr milden Verlauf, bei dem die Patienten über viele Jahre keine Symptome haben und auch nicht behandelt werden. Sowohl genetische Veränderungen als auch Faktoren innerhalb der Mikroumgebung der Krebszellen, dem sog. Microenvironment, beeinflussen den Verlauf der Erkrankung. Die Vorarbeiten haben gezeigt, dass Veränderungen im Microenvironment und in Tumor-spezifischen Signalwegen zu einer Unterdrückung des Immunsystems beitragen, und dadurch die Tumorzellen einer Immunantwort entgehen. Die Standardbehandlung für CLL, aber auch neuartige zielgerichtete Medikamente, die hervorragende Ergebnisse in der Klinik erzielen, bieten keine dauerhafte Heilung. Statt dessen kommt es zu Resistenzentwicklung, entweder durch das Auftreten neuer, onkogener Mutationen oder die Selektion aggressiver Subklone. Die letztere Annahme wird gestützt durch Beobachtungen, dass das sehr frühe Auftreten von kleineren Subklonen prädisponiert für refraktäre Erkrankung und Therapieresistenz, auch gegen neue zielgerichtete Medikamente. Das Ziel von FIRE-CLL ist daher eine grundlegende Aufklärung der Heterogenität von Patienten-spezifischen genetischen Veränderungen und solchen des Mikroenvironments, mit dem Ziel diese Resistenzentwicklung durch Kombinationstherapien zu überwinden. Dafür sind die folgenden integrativen Untersuchungen geplant: 1. Genetische Charakterisierung von individueller und räumlich klonaler Heterogenität; 2. Analyse des Einflusses des Microenvironments und der Immunaktivität auf die Entwicklung klonaler Heterogenität; 3. Brechen von Therapieresistenz durch maßgeschneiderte Kombinationstherapien.