Der Verlauf von Infektionen wird durch zwei Faktoren beeinflusst: 1) die Kontrolle der Erregerausbreitung im Wirt und 2) die Immunantwort des Wirts auf die Infektion. Gegenwärtige Therapien zielen vor allem darauf ab, die Erregerausbreitung zu verhindern. Es mangelt jedoch an Möglichkeiten, die Immunantwort in einer Infektion zu beeinflussen. Eine Diskrepanz zwischen Viruskontrolle und Immunantwort zeigt sich bei HIV-1-infizierten Personen, bei denen sich CD4-T-Zellen trotz medikamentöser Hemmung der HIV-1-Replikation nicht erholen. Eine niedrige CD4-T-Zellzahl ist ebenso ein wichtiger Risikofaktor für das Auftreten einer durch das JC-Virus ausgelösten schweren neurologischen Erkrankung, bei der das Überleben von einer raschen Erholung der T-Zellfunktion abhängt. Trotz verschiedener Behandlungsansätze hat bislang keine Strategie eine verlässliche Wiederherstellung der T-Zellfunktion gezeigt. Ziel dieses Projektes ist es, Klarheit darüber zu erhalten, warum sich CD4-T-Zellen bei einigen HIV-1-infizierten nur schlecht erholen und warum einige (aber nicht alle) HIV-1-infizierten Personen mit niedriger CD4-T-Zellzahl eine JC-Viruserkrankung entwickeln. Basierend auf Erkenntnissen der Regulation der T-Zellfunktion durch die angeborene Immunität wird die Hypothese überprüft, ob eine gestörte Immunzellinteraktion bei HIV-1-infizierten Menschen eine wirksame T-Zellantwort verhindern kann. Durch Einzelzellanalysen von HIV-1-Proben und zerebralen 3D-Organoidkulturen sollen Erkenntnisse zu zwei wichtigen postulierten Immunmechanismen gewonnen werden: 1) eine gestörte Interaktion zwischen natürlichen Killerzellen und T-Zellen und 2) ein Defekt in der T-Zellaktivierung durch Mikroglia im Gehirn. Ein besseres Verständnis der defekten Immunzellinteraktion bei HIV-1 ist notwendig, da eine funktionelle Heilung von HIV-1 eine optimale Wiederherstellung der T-Zellfunktion voraussetzt.