Ziel dieses Forschungsvorhabens ist, Erfolgsmerkmale von pandemischen, antibiotikaresistenten Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae Bakterien zu identifizieren und im Detail zu untersuchen, um innovative Anti-Infektiva-Strategien zu entwickeln. Durch die Anwendung eines breiten Spektrums an Methoden, welches die Bioinformatik, Mikrobiologie und pharmazeutische Biologie umfasst, ist geplant die Grundlagenforschung direkt in die Anwendung zu übertragen. In Zusammenarbeit mit internen und externen Expertinnen und Experten aus den genannten Gebieten und der Industrie wird erwartet, bakterielle Zielstrukturen für alternative Anti-Infektiva zu identifizieren und geeignete Wirkstoffe zu finden. Mit diesem Ansatz sollen infektiöse, Gram-negative Pathogene entwaffnet und schlussendlich gezielt bekämpft werden. Diese Keime stellen derzeit und zukünftig eine der größten Herausforderung an das globale Gesundheitssystem dar.

Antibiotikaresistenz hat sich zu einem globalen Gesundheitsproblem mit Millionen von Todesopfern jedes Jahr entwickelt. Leider haben die herkömmlichen Wege der Arzneimittelentwicklung nur in unzureichendem Maße zu neuen Antibiotika geführt. Da eine zunehmende Zahl von Bakterien eine vollständige Antibiotikaresistenz aufweist, müssen hierzu dringend neue Lösungsansätze erforscht werden. Eine Hauptursache der Resistenz ist die enzymatische Antibiotikainaktivierung. Die genauen molekularen Mechanismen dieser Enzyme, insbesondere ihre dynamischen Bewegungen, sind jedoch in den allermeisten Fällen nur unzureichend bekannt. Häufig liegen den katalytischen Mechanismen der Enzyme sogenannte allosterische Effekte zugrunde, die zur Entwicklung besserer Arzneimittel genutzt werden können. Detaillierte Einblicke in allosterische Prozesse erfordern aber die simultane Aufklärung der molekularen Proteinstruktur und -dynamik. Diese große experimentelle Herausforderung verhindert zurzeit, allosterische Mechanismen von Enzymen routinemäßig für die rationale Arzneimittelentwicklung zu nutzen. Mittels neuer Methoden in zeitaufgelöster Röntgenkristallographie wird in diesem Vorhaben eine enzymatische Reaktion bei definierten Zeitverzögerungen untersucht. Diese molekularen Schnappschüsse erlauben dann Einblicke in katalytische Zwischenstufen, die dynamische Bewegung, sowie die allosterischen Prozesse der Enzyme. Ziel der Forschung ist es, die Dynamik der Zielenzyme während der Katalyse zu verstehen und ‑ soweit möglich ‑ dieses Wissen für die Entdeckung von Arzneimitteln zu nutzen. Für Letzteres wird die Nachwuchsgruppe eng mit dem Fraunhofer IME kooperieren, das etablierte Methoden der Wirkstoffentdeckung einsetzt. Diese Forschung wird bislang unzugängliche Einblicke in die Mechanismen der Antibiotikaresistenz und Funktionsweisen von Proteinen im Allgemeinen ermöglichen, mit dem Potenzial neue allosterische Hemmstoffe zu identifizieren.

Der Verlauf von Infektionen wird durch zwei Faktoren beeinflusst: 1) die Kontrolle der Erregerausbreitung im Wirt und 2) die Immunantwort des Wirts auf die Infektion. Gegenwärtige Therapien zielen vor allem darauf ab, die Erregerausbreitung zu verhindern. Es mangelt jedoch an Möglichkeiten, die Immunantwort in einer Infektion zu beeinflussen. Eine Diskrepanz zwischen Viruskontrolle und Immunantwort zeigt sich bei HIV-1-infizierten Personen, bei denen sich CD4-T-Zellen trotz medikamentöser Hemmung der HIV-1-Replikation nicht erholen. Eine niedrige CD4-T-Zellzahl ist ebenso ein wichtiger Risikofaktor für das Auftreten einer durch das JC-Virus ausgelösten schweren neurologischen Erkrankung, bei der das Überleben von einer raschen Erholung der T-Zellfunktion abhängt. Trotz verschiedener Behandlungsansätze hat bislang keine Strategie eine verlässliche Wiederherstellung der T-Zellfunktion gezeigt. Ziel dieses Projektes ist es, Klarheit darüber zu erhalten, warum sich CD4-T-Zellen bei einigen HIV-1-infizierten nur schlecht erholen und warum einige (aber nicht alle) HIV-1-infizierten Personen mit niedriger CD4-T-Zellzahl eine JC-Viruserkrankung entwickeln. Basierend auf Erkenntnissen der Regulation der T-Zellfunktion durch die angeborene Immunität wird die Hypothese überprüft, ob eine gestörte Immunzellinteraktion bei HIV-1-infizierten Menschen eine wirksame T-Zellantwort verhindern kann. Durch Einzelzellanalysen von HIV-1-Proben und zerebralen 3D-Organoidkulturen sollen Erkenntnisse zu zwei wichtigen postulierten Immunmechanismen gewonnen werden: 1) eine gestörte Interaktion zwischen natürlichen Killerzellen und T-Zellen und 2) ein Defekt in der T-Zellaktivierung durch Mikroglia im Gehirn. Ein besseres Verständnis der defekten Immunzellinteraktion bei HIV-1 ist notwendig, da eine funktionelle Heilung von HIV-1 eine optimale Wiederherstellung der T-Zellfunktion voraussetzt.

Die Adipositas oder Fettleibigkeit ist zu einem ernst zu nehmenden Problem für das Gesundheitssystem geworden. Mittlerweile sind in Deutschland über die Hälfte der Erwachsenen übergewichtig und bereits jeder Sechste ist fettleibig.Neben einem erhöhten Risiko anTyp2 Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Arthrose zu erkranken wirkt sich die Adipositas auch auf die Zusammensetzung der Bakterien im Darm aus. Das Ziel dieses Projektes ist es deshalb, die Mechanismen zu verstehen, die bei Menschen mit Fettleibigkeit die Wundheilung beeinträchtigen und die Anfälligkeit für Wundinfektionen vergrößern. Es wird angenommen, dass eine durch Fettleibigkeit vermittelte Störung der sogenannten Typ 2-lmmunantwort die Kontrolle vonGewebeschäden negativ beeinflusst. Diese spezielle Art der Immunantwort und die daran beteiligten Zellen tragen durch entzündungshemmende Prozesse zur Homöostase im Fettgewebe bei Personen mit Normalgewicht bei und spielen eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr gegen Parasiten und eben bei der Wundheilungsreaktion. Bei Adipositas wird diese Immunantwort durch eine entzündungsfördernde Immunantwort verdrängt. Zudem verändert die Adipositas die Zusammensetzung der Darm- und Hautflora, welches das immunologische Gleichgewicht zusätzlich negativ beeinflussen kann. Das Projekt fokussiert deshalb auf die Erforschung des Zusammenspiels zwischen Adipositas, Typ-2-Immunantwort und Mikroflora und es werden wichtige Einblicke in grundlegende Prozesse, die an der Regulation dieserTyp-2-lmmunantwort beteiligt sind erwartet. Dadurch ergeben sich neue Ansätze für die Vermeidung, aber auch die effizientere Behandlung von Wundinfektionen bei Personen mit Adipositas.

Harnwegsinfektionen (HWI), die durch uropathogene Escherichia coli Bakterien (UPEC) verursacht werden, sind sehr weitverbreitet und häufig wiederkehrend. Therapeutische Optionen für Antibiotika (AB)-resistente HWI sind jedoch rar und basieren oft auf einer prophylaktischen AB-Behandlung. Diese hat zu einem weiteren Anstieg antimikrobieller Resistenzen gegen Breitbandantibiotika in UPEC geführt und es werden dringend neue AB-unabhängige Therapien benötigt. Da die zelluläre Reaktion des Wirts entscheidend für die Manifestation einer Infektion ist, stellt die Manipulation von Signalwegen in der menschlichen Zelle eine innovative Strategie zur Bekämpfung von HWI dar. Das übergeordnete Ziel des FiRe-UPec (Fighting Recurrent UPec infections) Projekts ist es, neue Ansätze gegen rezidivierende HWI und AB-resistente UPEC-Stämme zu identifizieren und zu entwickeln. Hierfür wird die Nachwuchsgruppe humane Blasenorganoide sowie 3D-Tissue-Engineering-Modelle der menschlichen Blase generieren, um die UPEC-Pathogenese in einer physiologisch relevanten Umgebung zu studieren und neue Infektionsmodelle zu entwickeln. Anhand dieser Modelle sollen 1) neue Therapeutika in einem Wirkstoff-Screening im kleinen Maßstab evaluiert; 2) microRNAs (miRNAs) mit hemmender Wirkung auf die Infektion identifiziert und 3) mittels single-cell RNA-Sequenzierungstechnologie (scRNA-seq) Wirtsfaktoren bestimmt werden, die zu wiederkehrenden UPEC-Infektionen beitragen. Die experimentellen Ansätze werden eine Liste von Faktoren liefern, die durch neue oder bereits vorhandene Medikamente moduliert werden könnten, mit dem Potenzial, die Lebensqualität von Millionen von Menschen zu verbessern und gleichzeitig den AB-Konsum zu reduzieren. Insgesamt wird FiRe-UPec zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Bekämpfung von Infektionen beitragen, die durch antimikrobiell resistente UPEC verursacht werden.

Der Schwerpunkt der Forschungsgruppe liegt auf der Bereitstellung von Fachwissen im Bereich der Virusinformatik für die Zusammenarbeit mit dem öffentlichen Sektor. Es sollen Analysepipelines für die Wirts- und Virusgenomsequenzanalyse unter Verwendung modernster bioinformatischer Algorithmen, einschließlich maschineller Lernverfahren, eingerichtet werden. Hauptfokus ist das Zusammenspiel zwischen HEV und seinen Wirten. Im Projekt sollen neue Wirts(beschränkungs)faktoren und Virussignaturen identifiziert werden, die Tropismus, Wirtsspektrum und Pathogenität erklären könnten. Die entwickelten Werkzeuge und das Fachwissen werden leicht auf andere Viren und wissenschaftliche Fragestellungen übertragbar sein und sind somit ein immanenter Bestandteil für die zukünftige Wettbewerbsfähigkeit der öffentlichen akademischen Virusinformatik in Deutschland.

Malaria ist eine tödliche armutsassoziierte Krankheit, die durch die Infektion roter Blutzellen mit einzelligen Parasiten hervorgerufen wird. Im Inneren des Erythrozyten endozytiert und verdaut der Parasit den Großteil des reichlich vorhandenen Hämoglobins. Dies führt zur Freisetzung der prosthetischen Gruppe Häm, welche in ihrer ungebundenen Form hoch toxisch ist. Das Häm wird deshalb vom Parasiten innerhalb der zentralen Nahrungsvakuole durch die Erzeugung bioinerter Hämkristalle, dem sogenannten Hämozoin, unschädlich gemacht. Die Bildung von Hämozoin ist für den Parasiten überlebenswichtig und stellt somit einen zentralen Ansatzpunkt in der Malariatherapie dar. Dennoch bleiben die Mechanismen dieser einzigartigen Anpassung weiterhin ungeklärt. Dieses Projekt sieht daher die Gründung einer wissenschaftlichen Nachwuchsgruppe vor, mit dem Ziel, die molekularen Mechanismen der Hämozoinbiosynthese aufzuklären, um sie für die Medikamentenentwicklung nutzbar zu machen. Dies wird durch die Charakterisierung und Manipulation der zugrundeliegenden physikochemischen und biogenen Faktoren erreicht, welche unter anderem die Hämkonzentrationen, den pH-Wert, sowie die Proteinzusammensetzung in der Nahrungsvakuole umfassen. Durch eine bislang unerschlossene Kombination aus experimenteller Genetik, chemischer Biologie, Proteomik und hochmoderner mikroskopischer Verfahren, werden somit neue Ansatzpunkte für die Malariatherapie identifiziert, sowie innovative Hochdurchsatz-Screening-Technologien entwickelt. Diese außergewöhnliche Forschungsrichtung hat die Entdeckung und Entwicklung neuer chemotherapeutischer Ansätze zum Ziel, um das schwindende Arsenal im Kampf gegen die Malaria zu stärken.

Influenzaviren der Gattungen A und B verursachen bei Gesunden in der Regel unkomplizierte fieberhafte Infekte der oberen Atemwege mit respiratorischen Beschwerden. Im Fall von schwerwiegenden Verläufen kann es jedoch zu Komplikationen kommen, wie der Ausbildung einer primären Influenzapneumonie oder bakteriellen Sekundärinfektion, die zum Tod des Patienten führen können. Durchschnittlich sterben in Deutschland jedes Jahr etwa 1.000 Menschen an einer Influenzainfektion. In Deutschland sind mit M2-Ionenkanalblockern und Neuraminidase-Inhibitoren zwei Wirkstoffklassen zur Therapie der Grippe zugelassen. Die große genetische Flexibilität der Viren bedingt jedoch die Gefahr einer schnellen Resistenzentwicklung. So haben einige Subtypen bereits eine vollständige Resistenz gegen M2-Ionenkanalblocker entwickelt. Auch gegen Neuraminidase-Inhibitoren wurden bereits zahlreiche Resistenzen beschrieben. Daher sind neuartige Wirkstoffe zur Behandlung von Influenzainfektionen dringend erforderlich. Das primäre Ziel des Projektes ist die Identifizierung neuer Wirkstoffkandidaten zur Subtyp-übergreifenden Behandlung der Grippe.

Die WHO empfiehlt Müttern mindestens sechs Monate und nach Einführung der Beikost bis zu zwei Jahre zu stillen. Obwohl Muttermilch vor schweren Krankheiten und Infektionen schützt, gibt es einige wenige Viren, die über die Muttermilch übertragen werden. Zu diesen zählt das Humane T-Zell-Leukämie-Virus Typ 1 (HTLV-1), ein vernachlässigtes Retro- und Tumorvirus, welches vor allem weiße Blutkörperchen (CD4+ T-Zellen) infiziert und nach lebenslanger Persistenz zu unheilbaren Erkrankungen führen kann. Weltweit sind mindestens 5-10 Millionen Menschen mit HTLV-1 infiziert, jedoch wissen viele nicht von ihrer Infektion. Das Virus wird über zellhaltige Körperflüssigkeiten übertragen. Dazu zählen neben Muttermilch, die hauptsächlich für die Übertragung von HTLV-1 von Mutter zu Kind verantwortlich ist, z. B. auch Blutprodukte und Samenflüssigkeit. Das Risiko der Virusübertragung steigt mit der Dauer der Stillzeit, aber der Verzicht auf Stillen ist vor allem in Ländern mit begrenzten Ressourcen oder innerhalb unterrepräsentierter Bevölkerungsgruppen wie z. B. ethnischen Minderheiten keine Option. Obwohl molekulare Details der Virusübertragung von Zelle zu Zelle immer besser verstanden werden, ist noch unklar, welche Zellen in welchen Organen über die Muttermilch als Erstes infiziert werden, wie diese Zellen infiziert werden, und wie Muttermilch die Infektion dieser Zellen beeinflusst. Außerdem ist die Entwicklung von Präventionsstrategien, die das Stillen nach wie vor erlauben, vor allem in ökonomisch unterentwickelten Gebieten dringend erforderlich. Daher werden diese Fragen experimentell adressiert. Zu diesem Zweck sollen unterschiedliche Gewebekultur-Modelle verwendet und therapeutisch nutzbare HTLV-1-spezifische Einzeldomänen-Antikörper entwickelt werden. Zentrales Ziel ist die Entwicklung von Präventionsstrategien, die letztlich erlauben, dass die Säuglinge von den Vorzügen des Stillens profitieren ohne einem erhöhten Risiko der HTLV-1-Übertragung ausgesetzt zu sein.

Durch Stechmücken übertragene Viren breiten sich in Zentraleuropa aus und sind dabei eine große Herausforderung für Wissenschaftler, Entscheidungsträger und das allgemeine Gesundheitssystem. Daher gibt es einen Bedarf informierte Entscheidungshilfen, die es erlauben eine kosteneffektive Kontrolle des lokalen Übertagungsrisikos durchzuführen. Diese Maßnahmen können sehr unterschiedlich sein und beinhalten z. B. Überwachungsstrategien, Vektorbekämpfung oder Impfungen. Diese Maßnahmen sind dabei mit unterschiedlichen Kosten und Auswirkungen bezüglich des Zirkulationsgeschehens verbunden. Daher ist das Ziel dieses Projektes eine "Fast-Echtzeit Entscheidungshilfe für die Bekämpfungsmethoden von durch Stechmücken übertragene Viren" zu entwickeln. Da sich das Zirkulationsgeschehen dieser Viren räumlich und zeitlich schnell ändern kann, müssen die Vorhersagen nahe Echtzeit aktualisiert werden. Dazu werden in Echtzeit erhobene abiotische und biotische Daten mit Hilfe statistischer Modelle ausgewertet. Die Ergebnisse werden nahe Echtzeit auf einer Internetseite präsentiert, welche unterschiedliche Modellierungsprodukte, wie die räumlich-zeitliche Verbreitung von Vektoren und assoziierter Viren, beinhaltet. In Kombination mit einer Schätzung der entstehenden Kosten unterschiedlicher Reaktionsmöglichkeiten wird eine Entscheidungshilfe entwickelt, die es erlaubt kosteneffektive Maßnahmen für den Nachweis, die Verhinderung und Kontrolle von durch Stechmücken übertragene Viren erlaubt.

Akute virale Atemwegsinfektionen (engl. Viral acute respiratory infections (VARI)) sind die häufigsten Infektionskrankheiten beim Menschen. Der Beginn und die Symptome dieser Erkrankungen sind unspezifisch und die klinischen Verläufe sind sehr variabel, von schneller Genesung und Erholung bis zur Entstehung einer fulminanten Lungenentzündung. Diese unterschiedlichen Verläufe werden wahrscheinlich durch die Zusammensetzung und Evolution von den infizierenden Viruspopulationen sowie der patientenspezifischen Immunantwort beeinflusst. Der Schwerpunkt dieser Forschungsgruppe wird es sein, zu analysieren, inwieweit neuartige Laborparameter (z. B. die Analyse der Viruspopulation, die B- und T-Zellrezeptor-Repertoire-Komplexität und die Zytokin-Antwort) den Verlauf einer AR-Episode vorhersagen können. Ziel ist es, basierend auf Patientenproben aus den ersten Tagen nach Krankheitsbeginn, einen möglichen schweren Verlauf zu erkennen. Die Gruppe wird dabei den Zugang zu einer einzigartigen Patientenkohorte haben, durch die Einbindung in eine der größten klinischen Virologien in Deutschland.

Der Anstieg an Antibiotikaresistenzen verringert die Anzahl an verfügbaren Antibiotika zur Behandlung von Infektionskrankheiten. Daher sind neue Therapieansätze notwendig, die jenseits existierender Antibiotika einen neuen Wirkmechanismus darstellen und bei denen die Evolution von Resistenzen von Beginn an berücksichtigt wird. Es ist bereits bekannt, dass sich Bakterien gegenseitig auf natürliche Art und Weise bekämpfen. Jedoch wird dieses Phänomen therapeutisch noch nicht dazu verwendet, multi-resistente Bakterien abzutöten. In diesem Vorhaben wird anwendungsorientierte Forschung an sich gegenseitig bekämpfenden Bakterien durchgeführt, um das Potenzial dieser Interaktion für die Therapie von multiresistenten Infektionen herauszufinden. Ziel des Projektes ist es, einen neuen Therapieansatz zur Bekämpfung von multi-resistenten Pseudomonas aeruginosa Bakterien zu entwickeln. Die Erforschung dieser Bakterien wurde von der Weltgesundheitsorganisation als oberste Priorität einstuft. Ein interdisziplinäres Team von Mikrobiologen, Biochemikern, Evolutionsbiologen, Pharmakologen und Medizinern wird untersuchen, inwiefern sich die tödliche Interaktion zwischen Bakterien als mögliche Therapieform für multi-resistente Infektionen eignet. Langfristiges Ziel dieses Vorhabens ist es, diesen Ansatz in die Klinik zu übertragen, so dass Patienten mit Lungeninfektionen, davon direkt profitieren.

Bunyaviren sind eine heterogene Virusgruppe mit weltweiter Verbreitung, die hauptsächlich in Entwicklungs- und Schwellenländern schwere Erkrankungen wie das Lassa-Fieber verursachen. Daher sind mehrere Bunyaviren im Forschungs- und Entwicklungsplan der WHO aufgeführt um die Bereitschaft für künftige Epidemien zu erhöhen und die Entwicklung medizinischer Gegenmaßnahmen, wie antivirale Medikamente, voranzutreiben. Ein Schlüsselfaktor für die Vermehrung der Bunyaviren ist das große 250-450 kDa L-Protein, ein komplexes und multifunktionelles virales Protein. Ein Ziel dieser Studie ist das Verständnis der Mechanismen und zellulären Faktoren, die an der Replikation und Transkription des Bunyavirus-Genoms beteiligt sind. Darüber hinaus soll das Potenzial von zwei verschiedenen L-Protein-Funktionen, der Polymerase- und der Cap-Bindungsfunktion, als Breitband-Arzneimittelziele bestimmt werden. Zu den spezifischen Zielen gehören die Strukturbestimmung von Cap-Bindungsdomänen unterschiedlicher Bunyaviren mittels Röntgenkristallographie, um Gemeinsamkeiten zwischen Bunyaviren zu identifizieren und das Potenzial dieser Funktion als Breitspektrum-Inhibitorziel zu bewerten. Die Entwicklung biochemischer und biophysikalischer Hochdurchsatz-Tests für Polymerase- und Cap-Bindungsaktivitäten ist ein weiteres Ziel. Die Tests werden anschließend für das Screening von kleinen Molekülbibliotheken zur Identifizierung von Inhibitoren verwendet. Darüber hinaus werden für die Funktion des L-Proteins wesentliche Wechselwirkungen mit Wirtsfaktoren charakterisiert. Auch diese Interaktionen können in Zukunft als Ziel für Medikamente dienen. Dieses Forschungsprojekt wird neue Erkenntnisse über die Vermehrung der Bunyaviren sowie über die Wechselwirkungen zwischen dem L-Protein und Wirtsproteinen liefern. Vor allem aber wird es eine Pipeline für die Medikamentenentwicklung initiieren, um das Potenzial zweier L-Protein-Funktionen als Ziele für Breitspektrum-Antiviralia zu bewerten.

Ziel ist es, die Entstehung, Verbreitung und Populationsdynamik von Krankenhaus-assoziierten bakteriellen Erregern aufzuzeigen und ihren Weg durch verschiedene Ebenen (Station, Krankenhaus, Verlegungsnetzwerk) im vernetzten Krankenhaussystem zu bestimmen. Dies erfolgt mit besonderem Augenmerk auf solche Hoch-Risiko-Klone, die sich durch erhöhte Hartnäckigkeit auszeichnen, zum Beispiel durch Antibiotika-Resistenz, Übertragbarkeit und Virulenz. Durch Surveillance mit höchster Auflösung mittels Gesamtgenomsequenzierung werden die derzeit zirkulierenden Klone von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus, Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae, sowie Risikokeimen für frühgeborene Kinder, das heißt auch solche ohne besondere Antibiotika-Resistenz, ermittelt. Durch die Verwendung von long read Sequenziertechnologie soll der Erwerb von pathogenen Keimen auf einer neonatologischen Intensivstation sowie von erwachsenen Patienten, die von externen Krankenhäusern aufgenommen werden, in Echtzeit identifiziert werden. Dadurch können Übertragungsketten zwischen Patienten aufgezeigt und unterbrochen werden. Die Hauptziele von TAPIR sind ) die Etablierung von Echtzeit-Sequenzierung inklusive DNA Extraktion, Aufreinigung, und target-capture Protokollen sowie die dazu gehörigen bioinformatischen Pipelines. 2) Diese neu eingeführten Abläufe werden dann für Feldversuche in Echtzeit-Sequenzierung verwendet, als Teil des Screenings auf der neonatologischen Intensivstation, und bei Aufnahme von hoch-Risiko Patienten in das Universitätsklinikum. Dabei werden 3) die bedeutendsten bakteriellen Kolonisierer einer neonatoloigschen Intensivstation identifiziert, und dabei auch ihr Potenzial zur Übertragung und Verbreitung ermittelt. Auf regionaler Ebene werden 4) die Ausmaße der Verbreitung von Carbapenem-resistenten Bakterien und Patienten aufgezeigt, die sich durch das Verlegungsnetzwerk bewegen, als auch die Haupt-Klone, die in der Region vorherrschen.

Das Ziel der Forschungsgruppe "Duxdrugs" ist die Charakterisierung und Nutzung von Herpesvirus-Wirt-Wechselwirkungen zur Entwicklung neuartiger antiviraler Therapien. Dabei sollen zelluläre Prozesse identifiziert werden, die für die Virusreplikation wesentlich sind und als Angriffspunkte für antivirale Medikamente dienen können. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf dem zellulären Transkriptionsfaktor DUX4. Vorarbeiten konnten zeigen, dass Infektionen mit allen bisher getesteten Herpesviren zur Expression des Transkriptionsfaktors DUX4 und seiner Zielgene führen, und dass diese Aktivierung von DUX4 essentiell ist für die Virusvermehrung. Herpesviren sind bedeutende Krankheitserreger und können insbesondere bei immungeschwächten Patienten zu schweren Infektionen mit tödlichen Verläufen führen. Deshalb besteht ein dringender Bedarf an neuen anti-herpesviralen Medikamenten. Die Forschungsgruppe "Duxdrugs" will die Herpesvirus-DUX4-Induktion bis ins Detail charakterisieren und DUX4-Inhibitoren für die antivirale Therapie entwickeln. Außerdem ist die fehlgeleitete Expression von DUX4 Ursache der Facioscapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) und auch an der Entstehung vieler maligner Tumoren beteiligt. Während der Hauptfokus des Projekts direkt auf der Entwicklung eines DUX4-Inhibitors und somit einer neuen anti-herpesviralen Therapie liegt, soll ein DUX4-Inhibitor auch im Zusammenhang mit FSHD und einer Vielzahl von Tumoren Einsatz finden können. Weitere Ziele der Forschungsgruppe sind ein besseres Verständnis der Auswirkungen von DUX4 auf die Zelle, da die Funktionen von DUX4 und DUX4-Zielgenen weitgehend unbekannt sind. Die Effekte von DUX4 und DUX4-Zielgenen auf die Zelle sollen detailliert charakterisiert werden und somit zu einem besseren Verständnis der Herpesvirusbiologie, Embryonalentwicklung, FSHD und Tumorentstehung beitragen.

HIV verbreitet sich weiterhin mit einer Rate von ca. 1,7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr. Da weder ein Heilmittel noch ein wirksamer Impfstoff zur Verfügung steht, fokussiert sich die Forschung auf die Nutzung antiviraler Medikamente zur HIV-Prävention. Die HIV-Prä-Expositionsprophylaxe (PrEP) hat sich als ein entscheidendes Instrument zur Verhinderung der HIV-Übertragung herausgestellt. Es gibt jedoch noch eine Reihe offener Fragen bezüglich ihrer optimalen Anwendung und bezüglich der Parameter, die ihre klinische Wirksamkeit bestimmen. Wichtig ist, dass diese Fragen in klinischen Studien typischerweise nicht beantwortet werden können, was einen Wissenstransfer aus anderen Disziplinen erfordert um die Weiterentwicklung von PrEP optimal zu unterstützen. HIV ist ein sehr gut untersuchter Erreger, aber das verfügbare interdisziplinäre Wissen wird nur selten zusammengeführt. Ziel ist es, die Fülle der viralen-, pharmakologischen- und klinischen Daten durch eine integrative, translationale Modellierung zur Vorhersage der klinischen PrEP-Wirksamkeit nutzbar zu machen. Der Ansatz dieses Projekts wird dazu beitragen, Mechanismen aufzuklären, die zur Resistenzbildung beitragen und Parameter zu identifizieren, die die PrEP-Wirksamkeit in verschiedenen Risikogruppen beeinflussen. Die Forschungsergebnisse werden zur Optimierung von PrEP eingesetzt werden und die rationalen Entwicklung von PrEP der nächsten Generation unterstützen, mit dem ultimativen Ziel, zur Beendigung der HIV-Epidemie beizutragen.

Ziel dieses Vorhabens ist, Erfolgsmerkmale von pandemischen, antibiotikaresistenten Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae Bakterien zu identifizieren und im Detail zu untersuchen, um innovative Anti-Infektiva Strategien zu entwickeln. Durch die Anwendung eines breiten Spektrums an Methoden, welches die Bioinformatik, Mikrobiologie und pharmazeutische Biologie umfasst, planen wir, unsere Grundlagenforschung direkt in die Anwendung zu übertragen. In Zusammenarbeit mit internen und externen Experten und Expertinnen aus den genannten Gebieten und der Industrie wird erwartet, bakterielle Zielstrukturen für alternative Anti-Infektiva zu identifizieren und geeignete Wirkstoffe zu finden. Mit diesem Ansatz sollen infektiöse, Gram-negative Pathogene entwaffnet und schlussendlich gezielt bekämpft werden. Diese Keime stellen derzeit und zukünftig eine der größten Herausforderung an das globale Gesundheitssystem dar.

Infektionen mit viralen und bakteriellen Krankheitserregern sind ein globales Problem. Gegen die meisten viralen Erkrankungen sind keine spezifischen Therapien möglich. Zusätzlich kommt es immer häufiger zur Resistenz der Krankheitserreger gegen aktuell verfügbare Medikamente. Daher ist es nicht nur notwendig vorhandene Wirkstoffe zu verbessern, sondern auch neue Strategien zu entwickeln, um Krankheitserreger zu bekämpfen. Wir besitzen mit unserem angeborenen Immunsystem bereits ein anpassungsfähiges, multifunktionales und effektives Verteidigungssystem, um Infektionen zu bekämpfen. Die meisten Viren und Bakterien werden von diesem System erkannt und entweder kontrolliert oder eliminiert. Allerdings haben viele Pathogene im Lauf ihrer Evolution Strategien entwickelt, um unser Immunsystem zu umgehen. Diese Mechanismen können durch eine konzertierte Aktivierung unseres Immunsystems überwältigt werden. Ein neuartiger, gegen diverse Pathogene wirkender Ansatz beruht auf einer gezielten Unterstützung der körpereigenen Abwehrkräfte. Dieses Projekt soll Möglichkeiten zur Stärkung der angeborenen Immunabwehr untersuchen und damit Strategien aufzeigen, wie das Immunsystem beim Erkennen, Verhindern und Bekämpfen von Krankheitserregern unterstützt werden kann. Es werden dazu aktuelle Erkenntnisse und Techniken aus Biologie, Chemie und Informatik vereint, um interdisziplinär neue Methoden, die eine konzertierte Immunantwort auslösen, zu entdecken, ihre antimikrobielle Wirkweise zu untersuchen und durch maschinelles Lernen optimale kombinatorische Therapien gegen Viren vorherzusagen. Somit können gegen medikamentenresistente Pathogene und neu aufkommende Erreger wie beispielsweise Coronaviren Medikamente zur Immunmanipulation schnellstmöglich eingesetzt werden. Neben der Relevanz für bakterielle und virale Erkrankungen werden die Erkenntnisse über das Immunsystem und dessen Manipulation auch wichtig für die Krebstherapie und Autoimmunerkrankungen sein.

Antimikrobielle Resistenz ist zu einem der wichtigsten Gesundheitsprobleme weltweit geworden. Versuche, neue oder verbesserte antimikrobielle Chemotherapeutika zu entwickeln, waren bisher nur begrenzt erfolgreich. Das Problem erfordert innovative Herangehensweisen bei der Entwicklung neuer Therapien. Die natürliche erworbene Immunität des Menschen gegenüber Krankheitserregern hat sich über Millionen von Jahren entwickelt, und der therapeutische Transfer von natürlichen Immunzellen (sog. T-Zellen) zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten hat sich in klinischen Studien als sicher und wirksam erwiesen – sogar, wenn herkömmliche Medikamente nicht mehr wirksam waren. Dies trifft vor allem auf Infektionen mit Herpesviridae zu, die eine tödliche Bedrohung für immunsupprimierte Patienten darstellen. Der hohe Grad der Personalisierung solcher Zelltherapien verhindert jedoch eine breite Anwendung. Zwar ist es durch genetisches Engineering möglich, T-Zelltherapeutika vielseitiger anwendbar zu machen, aber dies hat bisher zugleich tiefgreifende Veränderungen der Physiologie der Zellen zur Folge. Neue Genscheren wie CRISPR/Cas9 erlauben nun erstmals die Herstellung von genetisch veränderten T-Zellen, die physiologischen T-Zellen stark ähneln. Das Projekt hat zum Ziel, die natürliche Immunität gegenüber chemoresistenten Herpesviridae durch physiologisch modifizierte T-Zellen zu verbessern (Physiological Advanced Genetically Engineered T cells – AGEnTs). Mit zukunftsweisenden Methoden des genetischen Engineerings sollen dabei sichere, funktionelle und breit anwendbare therapeutische T-Zell-Produkte entwickelt werden. Das langfristige Ziel des Forschungsvorhabens ist die Kombination der Vorteile von physiologischer Immunität und Zell-Engineering, um so Therapien auch für Patienten mit anderen Infektionserkrankungen zu entwickeln, die gegen herkömmliche Medikamente resistent sind.

Pilze sind weltweit eine der wichtigsten Infektionsquellen und ihre Bedeutung als Krankheitserreger nimmt zu. Das verstärkte Auftreten von Resistenzen gegenüber Antimykotika macht es immer schwieriger, Pilzerreger zu diagnostizieren und zu behandeln; neue therapeutische und diagnostische Verfahren sind dringend erforderlich. Ein wichtiger Erreger schwerwiegender Krankheiten beim Menschen ist der Schimmelpilz Aspergillus fumigatus. Er löst bei immungeschwächten Menschen eine Vielzahl schwerer Infektionen aus und ruft bei immunkompetenten Patienten eine allergische Sensibilisierung hervor. In dieser Nachwuchsgruppe soll die Lücke zwischen Grundlagen- und translationaler Forschung geschlossen werden, indem ein interdisziplinäres Forschungsprogramm entwickelt wird, das sich auf das Verständnis der Pilzpathogenese mit Fokus auf der RNA-Biologie konzentriert. Es konnte bereits gezeigt werden, dass zahlreiche RNAs einen Einfluss auf die Biologie von und Infektionen durch Pilze haben. Besonderes Interesse gilt dabei dem Nachweis von RNA-Populationen in extrazellulären Wirtsvesikeln, die als Reaktion auf eine Infektion produziert werden und die als mögliche diagnostische Marker dienen können. Es ist beabsichtigt, das Profil an nicht-kodierenden RNAs von A. fumigatus weiter zu charakterisieren, um die Entwicklung neuer Targets für RNA-basierte Therapeutika zu erleichtern. Die Entwicklung von RNA-basierten Therapeutika zur Behandlung von spinaler Muskelatrophie und pflanzlichen Pilzinfektionen sind überzeugende Beispiele für die Leistungsfähigkeit von RNA-basierten Therapeutika in einer Zeit, in der die Möglichkeiten zur antimikrobiellen Behandlung knapp werden. Neue Ansätze für die Diagnose und Behandlung von Pilzinfektionen, die bisher von der Pharmaindustrie übersehen wurden, werden letztendlich das Verständnis der Pilzinfektionsbiologie verbessern, neue Wege für Behandlung und Diagnose eröffnen und direkt der Gesellschaft zu Gute kommen.