Die Alzheimer-Erkrankung ist durch einen irreversiblen Verlust von Nervenzellen, eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems, die Ablagerung von extrazellulärem Amyloid-beta (Aß) und intrazellulärem Tau-Proteinen gekennzeichnet. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Moleküle die von Mikroorganismen im Menschen produziert werden (z. B. kurzkettige Fettsäuren) die ortsständigen Makrophagen des zentralen Nervensystems (Mikroglia) kontrollieren und dadurch die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit beeinflussen könnten. Kürzlich wurde gezeigt, dass Mikroorganismen in Mäusen (speziell während des Absetzens der Jungtiere) erhebliche und lang anhaltende Auswirkungen auf periphere Immunzellen haben. Diese sogenannte Absetzreaktion kann Immunzellen dauerhaft prägen und deren Störung kann die normale Immunfunktion beeinträchtigen. Die Auswirkungen der Absetzreaktion auf Mikroglia im Kontext der Alzheimer-Erkrankung sind jedoch unbekannt. Deshalb soll innerhalb des Konsortiums feststellt werden, ob und wie eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung von Alzheimer (AD) im späteren Leben auf eine unangemessene immunologische Prägung durch die Darmmikrobiota in der frühen Kindheit zurückzuführen ist. In diesem Teilprojekt sollen daher die Auswirkungen der Absetzreaktion auf die Aß-Ablagerung in einem Mausmodell für die Alzheimer-Erkrankung (5xFAD-Mausmodell) bestimmt werden. Außerdem sollen die Auswirkungen der Absetzreaktion auf die genomweite Genexpression und Epigenetik in Mikroglia analysiert und die funktionellen Auswirkungen auf die Aß-Pathologie bestimmt werden. Darüber hinaus sollen krankheitsmodifizierende von Mikroorganismen produzierte Moleküle identifiziert werden, die während der Absetzphase einen Einfluss auf Mikroglia haben. Zudem wird der Einfluss dieser Moleküle auf menschliche Mikroglia untersucht werden.

Studien an Menschen und Mäusen zeigen, dass die Darmmikrobiota die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit (AD) beeinflussen kann. Ein verminderter Kontakt mit der Mikrobiota oder Veränderungen in ihrer Zusammensetzung aufgrund von übermäßiger Hygiene oder ballaststoffarmer westlicher Ernährung in der frühen Kindheit können zu einer unangemessenen Reifung des Immunsystems mit langfristigen Folgen für die Funktion des zentralen Nervensystems (ZNS) führen. Die Bestimmung der zellulären Mechanismen, die die pathologische Prägung vorantreiben, die Definition der Art dieser Prägung und wie sie durch mikrobielle Veränderungen in der Ernährung beeinflusst wird, wird grundlegende Erkenntnisse für die frühzeitige Prävention, die Identifizierung von Erwachsenen mit hohem Alzheimer-Risiko und die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung von Alzheimer liefern. Ketogene Ernährung (KD), körperliche Aktivität und kognitives Training modulieren die Darmmikrobiota, formen das Immunsystem, reduzieren die neuronale Apoptose und fördern neurotrophe Signale vor der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit, was sich alles positiv auf die Gehirnfunktion auswirkt. Hier werden die zellulären und molekularen Wege entschlüsselt, über die eine ketogene Diät (KD), körperliche Aktivität und kognitives Training die pathologische Prägung von Alzheimer im Erwachsenenalter umkehren können. Es wird sich auf die Rolle des Inflammasoms in der AD-Pathogenese in den oben beschriebenen Modellen konzentriert, um zu verstehen, wie die mikrobiota-induzierte Entwöhnungsreaktion die Aktivierung dieses angeborenen Immunweges beeinflusst und auf welche Zelltypen und wie KD, körperliche Aktivität und kognitive Tests die pathologische mikrogliale Programmierung im Erwachsenenalter umkehren. Die Forschenden der Charité verfügen über die Fähigkeit und das Fachwissen, verschiedene Verhaltenstests an Mäusen unter axenischen und gnotobiotischen Bedingungen durchzuführen, was dem Konsortium zugute kommen wird.