In den letzten Jahren wurden zahlreiche seltene genetische Erkrankungen identifiziert, die mit einer Veranlagung für myeloische Neoplasien im Kindes- und Jugendalter einhergehen. Ziel von MyPred ist es, diese Erkrankungen besser zu verstehen und die Versorgung von Betroffenen und ihren Familien zu verbessern. Das Konsortium setzt sich aus anerkannten Experten aus diesem Gebiet zusammen. Zudem integriert MyPred drei große Patientenregister: Das deutsche Register der "European Working Group of Myelodysplastic Syndrome in Childhood" (EWOG-MDS), den deutschen Arm des "Severe Congenital Neutropenia Registry" (SCNIR) und das Register für pädiatrische Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML paed II Studie). Damit deckt MyPred die meisten Prädispositionen für myeloische Neoplasien ab und kann beinahe alle betroffenen Patientinnen und Patienten in Deutschland erreichen.

Ziel des Verbundprojektes ist es, zum Verständnis der Mechanismen der Tiefen Hirnstimulation als nicht-pharmakologischer Intervention bei der Parkinson-Erkrankung beizutragen, indem multimodale Daten erfasst und untersucht werden. Hierbei soll insbesondere ihr Einfluss auf Schlaf-Wach-Störungen untersucht werden, die als frühe symptomatische Manifestationen bei bis zu 90 % der Patienten im Verlauf der Krankheit auftreten und ein wichtiger krankheitsverändernder Faktor sind. Neben der klassischen Behandlung kommt ein neuartiger Therapieansatz zum Einsatz. Ziel des Teilvorhabens ist die Untersuchung einer neuartigen kombinierten Tiefen Hirnstimulation des subthalamischen Kerns und insbesondere der Substantia nigra um Schlaf-Wach-Störungen zu beeinflussen. Hierbei werden neben klinischen Parametern, physiologische und bildgebende Daten untersucht. Zum Einsatz kommen Methoden des multivariaten maschinellen Lernens.

Die Parkinson-Krankheit (PD) betrifft weltweit über 10 Millionen Menschen und führt trotz der guten Wirkung von Medikamenten bei 70% der Patientinnen und Patienten zu Gangunsicherheiten und Stürzen. Diese führt zu Vertrauensverlust, sozialer Isolation, Knochenbrüchen und Krankenhauseinweisungen. Die Vorteile des Laufbandtrainings bei der Verbesserung des Gangbildes und der Verringerung von Stürzen sind gut belegt. Alle Teilnehmenden werden vor und unmittelbar nach dem Training sowie nach zwölf Wochen erneut untersucht, um die Beibehaltung des Trainings zu prüfen. Vor und nach dem Training werden EEG sowie EMG gemessen um die neuronalen und physiologischen Mechanismen des Gangtrainings abbilden zu können. In dem deutschen Teilprojekt in Kiel wird die klinischen Datenerhebung verantwortet, für Daten welche die Auswirkungen des Laufbandtrainings erklären sollen. Kiel koordiniert vier klinische Zentren in denen insgesamt 168 Parkinson-Patienten rekrutiert werden sollen. Die Teilnehmenden werden im Verhältnis 1:1 in Interventions- oder Kontrollgruppen eingeteilt. Die Interventionsgruppen erhalten ein Laufbandtraining, das an ausgewählten Stellen durch mechanische oder durch virtuelle Realität ausgelöste Pertubationen ergänzt wird. Der korrekte Versuchsaufbau und die fehlerfreie Umsetzung der klinischen Messungen werden in Kiel geplant und die Projektparter vor Ort unterstützt. Im Gesamtprojekt soll auch eine mögliche individuelle Vorhersage des Interventionserfolgs geklärt werden und wie sich der Trainingseffekt auf das tägliche Leben übertragen lässt. Primär wird erwartet, dass sich die Ganggeschwindigkeit, die Schrittlänge und die Schrittvariabilität in klinisch relevantem Ausmaß verbessern werden. Außerdem wird hypothetisiert, dass der motorische Kortex eine Schlüsselrolle bei der Feedback-Kontrolle des Gangs spielt. Insbesondere die EEG Aktivität der motorischen Bereiche im Betaband wurde mit der Rückkopplungskontrolle der Gangstabilität in Verbindung gebracht.

Sport oder kognitives Training, sowie die Kombination aus beidem, können die synaptische Plastizität erhöhen, die Gedächtnisfunktion verbessern und im Tiermodell für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer (AD) und Chorea Huntington (HD) den Krankheitsverlauf mildern. Ähnliche Beobachtungen wurden beim Menschen gemacht, sowohl bei gesunden Personen als auch bei Patienten. Der zugrunde liegende Mechanismus und insbesondere geschlechtsspezifische Unterschiede sind allerdings nicht gut verstanden. Dies ist jedoch Voraussetzung, um diese Phänomene in therapeutische Ansätze zu überführen. Das Konsortium möchte untersuchen, ob epigenetische Prozesse wie Histon-Modifizierung oder Prozesse, welche durch nicht-kodierenden RNAs kontrolliert werden, eine Rolle spielen. Ziel des deutschen Teilprojektes ist die spezifische Analyse von Alzheimer und die Frage ob sich die Analyse nicht-kodierender RNAs im Blut, als Biomarker anbietet, z. B. um den Erfolg von Sport oder kognitivem Training vorherzusagen.

Die Ursachen der Demenz sind komplex und multifaktoriell; Veränderungen in verschiedenen Stoffwechselwegen bedingen unterschiedlichste Wechselwirkungen mit Alzheimer-Risikofaktoren. Verfügbare Therapien, welche ein einzelnes Medikament oder nur eine Form der Intervention verwenden, haben im klinischen Kontext keine oder nur geringe langfristig wirkende Auswirkungen. Allerdings lässt sich dies verbessern, wenn frühzeitig im Krankheitsverlauf verschiedene Interventionen miteinander kombiniert werden, um mehre molekulare Mechanismen gleichzeitig anzusprechen. Allerdings ist der Kenntnisstand der molekularen Mechanismen gering, was die weitere Verbesserung der Demenzprävention deutlich behindert. Multi-MeMo verbindet experimentelle molekulare, zelluläre und Tiermodelle mit einer starken Batterie an einzigartigen multinationalen multimodalen klinischen Studien, welche bereits die jahrelange kognitive und funktionale Wirksamkeit der Interventionen in den Frühstadien ‚erhöhtes Risiko und prodromal‘ gezeigt haben. Dieses Projekt fokussiert sich dabei auf die molekularen und zellulären Modelle und Analysen, insbesondere auch Lipidomics Analysen, mit denen die molekularen und zellulären Mechanismen nicht-pharmakologischer Intervention entschlüsselt werden. Hinzu kommt der klinischer Beitrag im Rahmen der 8-jährigen LipiDiDiet-Studie. Hier konnte durch eine Nährstofftherapie der Verlust geistiger Fähigkeiten um 45% verlangsamt werden. Das entsprechende menschliche Probenmaterial wird für die molekulare Analyse verwendet. Die Partner im Projekt liefern weitere Tiermodelle, sowie klinische Daten, Proben und Analysen.

Ziel dieses Verbundprojekts ist die Aufklärung der zellbiologischen und zellphysiologischen Mechanismen, die der Entfernung des Tau-Proteins mittels fokussierten Ultraschalls (US) - als nicht-pharmakologische Intervention zur Behandlung von Morbus Alzheimer und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen - zugrunde liegen. Im Fokus stehen dabei die spezifischen Mechanismen der Autophagie als zentraler zellulärer Recycling- und Degradationsweg. Hierbei werden vor allem die Autophagie-induzierenden Parameter einer Ultraschallbehandlung in vitro sowie in vivo detailliert untersucht. Das Teilvorhaben konzentriert sich dabei im Besonderen auf die detaillierte Charakterisierung ultraschall-vermittelter selektiver Autophagie in vitro. Autophagie ist mit der Degradation und somit Beseitigung verschiedener Formen des Tau-Proteins in neuronalen Zellen assoziiert; Tau kann durch einen selektiven Autophagieweg abgebaut werden. Hier gilt es, in einer Reihe verschiedener Zellkulturmodelle, inklusive Astrozyten und primärer Neuronen, und unter Einsatz eines breiten Portfolios an funktionellen Autophagie-Assays die Modulierbarkeit autophagischer Aktivität durch verschiedene Ultraschallparameter im Hinblick auf einen gezielten Abbau des intrazellulären Tau-Proteins zu untersuchen. Dieser Forschungsansatz dient dem grundlegenden Verständnis Ultraschall-induzierter molekularbiologischer/zellbiochemischer Prozesse zur Entfernung pathologischer Proteinaggregate und hier spezifisch des Tau-Proteins. Die Aufklärung der genauen Mechanismen einer Ultraschall-vermittelten Aktivierung spezifischer Autophagie-Prozesse unter bestimmten Ultraschallparametern stellt einen wichtigen Schritt zur Implementierung von Ultraschall als nicht-pharmakologische sowie unterstützende Behandlungsmethode für Morbus Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen dar.

ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung, die die Motoneuronen (MN) des Rückenmarks und die motorische Großhirnrinde betrifft. Es gibt Hinweise auf nicht-motorische Phänotypen der ALS, die das Wohlbefinden und das Gesamtüberleben der Patientinnen und Patienten beeinträchtigen. Insbesondere gibt es Belege für einen hypermetabolischen Phänotyp, der dem klinischen Ausbruch der ALS vorausgeht, ihn begleitet und beeinflusst. Die Ursache des hypermetabolischen Zustands bei ALS war Gegenstand mehrerer mechanistischer Untersuchungen, die auf den Nachweis einer veränderten Hypothalamus-Physiologie und insbesondere auf die Dysfunktion der Schaltkreise des lateralen Hypothalamus (LH) hinausliefen. Diese klinischen und experimentellen Beobachtungen haben zu Interventionsstudien geführt, die darauf abzielen, entweder die Stoffwechselrate zu korrigieren und/oder den Energieverbrauch und die Energieaufnahme in klinischen Studien wieder ins Gleichgewicht zu bringen. Klinische Studien haben die gute Verträglichkeit und die bemerkenswerten positiven Auswirkungen von Ernährungsinterventionen bei ALS gezeigt. Insgesamt deuten die derzeitigen Erkenntnisse auf einen hypermetabolischen Zustand bei ALS hin, der mit einer negativen Prognose und einer hypothalamischen Dysfunktion in Verbindung mit einer selektiven Veränderung neurochemisch definierter Schaltkreise einhergeht. Dieses Projekt basiert auf der Hypothese, dass der hypermetabolische Zustand, die hypothalamische Dysfunktion und die vorteilhafte fettreiche Diät zusammenhängen und dass der hypermetabolische Zustand durch die hypothalamische Dysfunktion verursacht wird und die fettreiche Diät zur Normalisierung der hypothalamischen Funktion beiträgt, wodurch das Überleben verlängert wird. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die hohe Stoffwechselrate durch die hypothalamische Dysregulation aufgrund der selektiven Degeneration einer oder mehrerer hypothalamischer neuronaler Subpopulationen verursacht wird.