HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. In den Teilprojekten 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. TP 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden In-vitro und In-vivo Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 sollen das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Charité Berlin übernehmen im TP2 ultrahochparametrische Einzelzell-Proteogenomtests, die 200 Oberflächenmoleküle zusammen mit dem Transkriptom einzelner Sarkom- und infiltrierender Immunzellen quantifizieren. Dazu nutzen sie eine Bibliothek oligonukleotidkodierte Antikörper, die auf Oberflächenmoleküle abzielen - darunter Epitope, die von CAR-T-Zellen, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, bispezifischen Antikörpern und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten angesprochen werden - als vielversprechende Immuntherapieziele auf Immun- und Sarkomzellen.