Tumore entwickeln sich durch sukzessive genetische und nicht-genetische Veränderungen. Dies führt zu Heterogenität innerhalb des Tumors (intra-tumorale Heterogenität, ITH), die einen Hauptfaktor für Rückfälle und Therapieresistenz darstellt. Um wirksamere Behandlungsstrategien für heterogene und therapieresistente Tumoren zu entwickeln, untersucht das Projekt ITH exemplarisch in Krebsarten mit definierten klonalen genetischen Treibern: den fusionsgetriebenen Knochen- und Weichteilsarkomen (FDS). Aus klinischer Sicht adressiert das Projekt damit zusätzlich die Lage der überwiegend jungen Patienten, denen seit langem nur wenige wirksame Therapien zur Verfügung stehen. Aus biologischer Sicht eignen sich FDS besonders gut zur Untersuchung von ITH, da Fusionsgene entitätsbestimmende, phylogenetische Merkmale sind, die aus der Routinediagnostik ermittelt werden können und während der gesamten Lebensdauer des Tumors bestehen, was die Untersuchung divergenter Subklone und der Plastizität erleichtert. Auch weisen FDS geringe genetische Komplexität auf, was bei der Identifizierung von ITH-fördernden Faktoren und Reaktionen auf den evolutionären Druck von Therapien hilft. Aufbauend auf den Netzwerken des INFORM und MASTER Programms für Präzisionsonkologie bei Kindern und jungen Erwachsenen, bringt HEROES-AYA Experten aus der pädiatrischen und erwachsenen Sarkom-Medizin, dem multi-omic Profiling, der Bildgebung, Informatik, präklinischen Modellierung, klinischen Studien und Patientenvertretung zusammen, um FDS zum Zeitpunkt der Diagnose und – in einem dedizierten Re-Biopsie-Ansatz – zum Zeitpunkt der Therapieresistenz zu untersuchen. Analysen mit Einzelzell- und räumlicher Auflösung erfassen die ITH auf mehreren Ebenen. Ergänzt wird dies durch die in vitro- und in vivo-Validierung neu identifizierter Angriffspunkte und die Entwicklung innovativer klinischer Studien für alle Altersgruppen. Dieser interdisziplinäre Ansatz stellt ein neues Paradigma in der Präzisionsonkologie dar.