HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. In den Teilprojekten 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. TP 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden In-vitro und In-vivo Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 soll das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der TU München sind federführend in TP2 involviert. Durch Kombination von Einzelzell- und Bulk-Multiomics-Technologien soll die molekulare und zelluläre Heterogenität von FDS erfasst und Faktoren identifiziert werden, die mit Rückfällen und Therapieresistenz in Verbindung stehen. Darüber hinaus sollen FDS-Ökosysteme auf zellulärer, räumlicher und klonaler Ebene abgebildet werden. Dies wird ein ganzheitliches Verständnis dafür ermöglichen, wie sich die klonale Evolution auf die Interaktionen zwischen Tumorzellen auswirkt und FDS-Ökosysteme formt. Schließlich werden Einzelzell-Proteogenomik und chemische Proteomik genutzt, um die Ergebnisse in neue Strategien für Immuntherapien und zielgerichtete Behandlungen umzusetzen, die in TP 5 validiert werden.