Canavan disease (CD) ist eine Stoffwechselerkrankung, deren schlimmste Folge die Degeneration von Nerven und Gehirn ist. Ursächlich ist ein Mangel des Enzyms Aspartoacylase der zu einer krankhaften Anreicherung von N-Acetylaspartat (NAA) im Gehirn führt. Die genaue physiologische Rolle von NAA ist bisher nur wenig verstanden, jedoch mehren sich die Hinweise, dass NAA auch im Stoffwechsel des weiteren Körpers eine nicht zu vernachlässigende Rolle spielt. Dieses Teilprojekt soll ein mechanistisches Verständnis der Funktion des NAA-Stoffwechsels im zellulären Stoffwechsel und in Signalprozessen liefern. Hierzu werden dynamische Computermodelle zur Simulation des zellulären Stoffwechsels entwickelt, die erlauben, Daten der Verbundpartner zu integrieren und zu analysieren. So werden Daten aus gerichteten und ungerichteten Isotopen-gestützten Metabolomikmethoden, sowie RNA-Sequenzen von genetisch veränderten Zelllinien, primären Zellen, Geweben von Canavan-Mausmodellen sowie Bioproben von Canavan-Patienten untersucht. Basierend auf diesen Daten wird das Computermodell mittels effizienter Verfahren parametrisiert, um Vorhersagen über Metabolitkonzentrationen und Stoffwechselflüsse treffen zu können. Diese Vorhersagen werden von den Verbundpartnern experimentell getestet und das Computermodell, sowie das Verständnis des NAA-Stoffwechsels iterativ verbessert. Ausgehend von Daten die unsere Verbundpartner von Patientenfibroblasten erheben, werden wir patientenspezifische Computermodelle generieren, um die Übertragbarkeit der zuvor anhand von Krebszelllinien gewonnen Ergebnisse zu testen, sowie um patientenspezifische Phänotypen zu erklären. Bestenfalls werden Hinweise auf neue Therapieansätze für Morbus Canavan erhalten.