Trotz enormer Fortschritte bei der Behandlung von Tumoren des malignen Melanoms, entwickelt die Mehrheit der Patienten Metastasen im Gehirn, die schließlich zum Tode führen. Ziel des Verbundprojektes ist ein besseres Verständnis der Mechanismen, die zur Entstehung und Resistenzentwicklung von Melanommetastasen im Gehirn beitragen. Das Verbundprojekt legt dabei seinen Fokus auf die Untersuchung von epigenetischen Veränderungen in den Hirnmetastasen, die bei Metastasen in anderen Organen nicht vorhanden sind. In einem interdisziplinären Team aus der medizinischen Bioinformatik, Dermatoonkologie, Immunologie und Neuroonkologie sollen neue vielversprechende Biomarker für die Entwicklung hirn-spezifischer Therapien vorausgesagt und experimentell nachgewiesen werden. Im Rahmen des Teilprojektes werden Tumormaterialen und Tumorzelllinien akquiriert und etabliert, die für das eigene und die anderen Teilprojekte verwendet werden. Auffällige Proteine und Biomarker, die im Verbund identifiziert wurden, werden unter Verwendung dieser Zelllinien und Tumormaterialien in funktionellen Assays und präklinischen Studien überprüft und weiter charakterisiert.

Die in den letzten Jahren erzielten Fortschritte bei der Behandlung von metastasierenden Melanomen zeigen bisher nur eine kurzzeitige Verbesserung des Krankheitsbildes bei Hirnmetastasen. Der MelBrainSys-Juniorverbund wird daher einen hoch innovativen, systemmedizinischen Ansatz entwickeln, der verschiedene Techniken aus den Bereichen der medizinischen Bioinformatik, Dermatoonkologie, Immunologie und Neuroonkolgie integriert, um neue Ansatzpunkte für die Behandlung von Melanom-Hirnmetastasen zu entwickeln. Es kann dabei auf molekulare Daten einer weltweit einzigartigen Kohorte von 20 patientenspezifischen Melanom-Metastase-Paaren (Hirn vs. Nichthirn) zurückgegriffen werden. Es wird die Analyse der Multi-Omics-Daten (Transkriptom, Methylom, DNA-Mutationen) der Melanom-Metastase-Paar-Kohorte durchgeführt, um Driver-Kandidatengene und Schlüsselsignalwege zu identifizieren, die Hirn- von Nichthirnmetastasen unterscheiden und für die Entwicklung neuer Therapieansätze genutzt werden können. Methodisch wird dabei auf die Entwicklung von Hidden Markov Modellen für die personalisierte von einzelnen Metastase-Paaren zurückgegriffen und weiterhin einen netzwerkbasierten Ansatz auf Basis von öffentlich verfügbaren Melanom-Omics-Profilen des TCGA (The Cancer Genome Atlas) etabliert. So sollen für einzelne Metastase-Paare und Subgruppen von Metastasen Driver-Kandidatengene identifiziert werden. Darüber hinaus werden die von den Verbundpartnern bereitgestellten validierten Biomarker und phänotypische Charakteristiken von behandelten Melanomzellen genutzt, um einen Algorithmus für die Prädiktion der potenziellen Wirksamkeit von therapeutischen Interventionen für individuelle Hirnmetastasen zu entwickeln. Diese werden in enger Zusammenarbeit mit den Verbundprojektpartnern auf Basis einer retrospektiven Studie und im Rahmen eines Mausmodells validiert.

Gehirnmetastasen des schwarzen Hautkrebses sind oft tödlich. Dabei können die Infiltration und der Aktivierungszustand von Immunzellen innerhalb von Tumoren und Metastasen entscheidend für das Überleben eines Patienten sein. Kaum etwas ist bekannt über die Immunarchitektur von Hirnmetastasen bei Melanompatienten und ihre Beeinflussung durch therapeutische Interventionen. Daher ist es das Ziel, Immunzellen innerhalb von Melanom-Hirnmetastasen zu charakterisieren. Es werden sowohl Formalin-fixierte und in Paraffin-eingebettete als auch frische Melanom-Metastasen untersucht. Zusätzlich besteht die einzigartige Möglichkeit Metastasen zu analysieren und zu vergleichen, die sich innerhalb und außerhalb des Gehirns eines Patienten entwickelten. Die Ergebnisse werden mit den klinisch-pathologischen Merkmalen der Melanompatienten korreliert, um neue prognostische Marker zu identifizieren. Mittels in vitro-Studien wird die Fähigkeit primärer Zelllinien von Melanom-Hirnmetastasen untersucht, den Phänotyp und die Funktion von Immunzellen zu beeinflussen. Diese Tumorzellen werden darüber hinaus genetisch modifiziert, mit verschiedenen Medikamenten behandelt oder als Hirnmetastasen in Mäusen etabliert. Die Analyse des Einflusses dieser Veränderungen auf die Expression immunologisch relevanter Markermoleküle und die Immunogenität der Tumorzellen sind eine zentrale Fragestellung. Der Juniorverbund ermöglicht die Erhebung dieser Daten in enger Zusammenarbeit mit medizinischer Bioinformatik, Dermatoonkologie und Neuroonkologie. Das Ziel ist die Definition und Validierung eines modell-basierten Algorithmus für die translationale Nutzung systembasierter Vorhersagen, um innovative, effektive und hirnspezifische Therapiestrategien für Melanom-Hirnmetastasen zu identifizieren.

Die Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom entwickeln Hirnmetastasen, deren Behandlung sich aufgrund der einzigartigen Mikroumgebung des Gehirns bislang sehr schwierig gestaltet. Relevant ist in erster Linie die Behandlungsresistenz von Hirnmetastasen, welche bei Metastasen in anderem Gewebe sehr viel geringer ausgeprägt ist. Das Verbundsprojekt zielt darauf, die wichtigsten genetischen und molekularen Unterschiede zwischen Hirn- und Nicht-Hirnmetastasen durch Analyse von Multi-Omics-Daten zu identifizieren. Die gefundenen Kandidatengene und Schlüsselsignalwege werden auf ihre Rolle bei der Entwicklung von Melanom-Hirnmetastasen und deren Therapieresistenz untersucht. Die Blut-Hirn-Schranke schirmt Hirnmetastasen gegenüber Medikamenten und dem Immunsystem ab. Darüber hinaus können andere Zellen im Gehirn das Wachstum der Melanom-Gehirnmetastasen unterstützen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die Wirkung von zielgerichteten Therapien in vivo zu beobachten und deren Effekte zu validieren. Daher wird ein präklinisches Modell entwickelt mittels dessen das Wachstum von Melanom-Hirnmetastasen im Maushirn gemessen werden kann. Hierfür wird die in vivo-Mikroskopie durch ein chronisches kranielles Fenster verwendet. Dies erlaubt repetitive Überwachung der Effekte von genetisch-veränderten Kandidatenproteinen und Schlüsselsignalwegen auf die Entwicklung der Gehirnmetastasen. Dieses Modell ermöglicht eine Betrachtung des Wachstums der Hirnmetastasen verschiedener Zelllinien innerhalb der in vitro nicht nachahmbaren Hirn-Mikroumgebung. Die gewonnenen Daten werden für die Validierung neuer Therapien gegen Melanom-Hirnmetastasen verwendet.