Im erwachsenen Organismus entstehen neue Nervenzellen nur in zwei Regionen des Gehirns: der subventrikulären Zone (SVZ) und der subgranulären Zone im Hippocampus. Neurale Stammzellen und Vorläuferzellen teilen sich in der adulten SVZ und bringen junge Neuronen hervor, die zuerst in Ketten, umhüllt von Astrozyten, tangential entlang des rostralen migratorischen Stroms migrieren und sich schließlich radial in den Bulbus olfactorius hinein bewegen. Ziel des Vorhabens ist die Erforschung der Mechanismen, die an der postnatalen Neurogenese beteiligt sind, um diese später auch unter pathologischen Bedingungen kontrollieren zu können. Es werden zwei Forschungslinien bearbeitet: Eine davon fokussiert auf die neuronale Migration, die andere auf die neurale Proliferation unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. Forschungslinie 1 zielt auf die Identifikation von Molekülen, die an der Interaktion zwischen migrierenden Neuroblasten und Astrozyten beteiligt sind. Dazu wurden die Expressionsprofile von Ligand-Rezeptor-Partnern analysiert, die postnatal in Neuroblasten und Gliazellen exprimiert werden. Nun werden die Rolle der Kandidatengene durch in vivo-Experimente an Mäusen untersucht, denen genetisch modifizierte Viren injiziert wurden. Es konnten bereits mehrere Faktoren identifiziert werden, die an der postnatalen Neurogenese in der SVZ beteiligt sind, einer davon ist Diazepam Binding Inhibitor (DBI), ein starker Promoter der neuralen Proliferation. In Forschungslinie 2 wird geprüft, ob DBI ein globaler Regulator des Zellzyklus in der postnatalen Neurogenese ist, indem die andere wichtige neurogene Nische im Hippocampus betrachtet wird. DBI wird in verschiedenen Gliom-Typen stark exprimiert. Es wird die Rolle von DBI und anderen Regulatoren der neuralen Proliferation für die Tumorgenese untersucht, um ihr Potential als therapeutisches Target anhand von in vivo Maus-Glioma-Modellen zu erforschen.

Warum entwickeln manche Individuen Krankheiten, während andere sich unter schwierigen Bedingungen als erstaunlich belastbar erweisen? Eine Vielzahl von Studien deutet darauf hin, dass Stressempfänglichkeit und die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress in der Entwicklung ausgebildet werden. Aufgrund der Komplexität des Stresssystems, war es bislang schwierig, mit dem aktuellen Stressmodell von Nagern die Mechanismen zu untersuchen, die dafür verantwortlich sind, wie sich ein früher Einfluss von Stressoren auf die spätere Stressantwort auswirkt. Übergreifendes Ziel dieser Forschungsarbeit ist es, mithilfe eines neuartigen Wirbeltiermodells, dem Zebrafisch, die zellulären und molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die der Entstehung einer Stressreaktion im Laufe der Entwicklung zugrunde liegen, und neue Stress-Regulatoren zu identifizieren. Zebrafischlarven stellen ein besseres Modellsystem dar, um die neuronale Entwicklung in Wirbeltieren zu untersuchen, da diese sich außerhalb des Muttertieres entwickeln, und einfach zugänglich sind zur Generation und Analyse von Mutanten. In diesem Projekt werden Zebrafischlarven verwendet, die als einfacheres Modellsystem der Wirbeltiere mit exzellenten genetischen und entwicklungsbiologischen Analysewerkzeugen etabliert wurden. Um die Wirkung von Stress früh im Leben spezifisch zu kontrollieren, wurde vor kurzem eine Methode zur Manipulation von endogenen Hormonspiegeln entscheidender Stresshormone, den Glukokortikoiden (GCs), entwickelt. In diesem Projekt wird diese Methode mit einer Kombination von Kalzium-Bildgebung mit Analysen der Morphologie und Projektionen einzelner Zellen und des Transkriptoms genutzt. Das Ziel ist es zu herausfinden, wie der Stress während der Entwicklung die Ausbildung und Funktion der zentralen Stressschaltkreise auf zellulärer und molekularer Ebene gestaltet.

Die Verarbeitung neuronaler Signale im Gehirn ist temperaturabhängig. Durch die zentrale Regulation der Körpertemperatur, wie sie in Säugetieren erfolgt, werden größere Temperaturveränderungen vermieden. Jedoch auch die Temperatur im gesunden Säugerhirn unterliegt Schwankungen über einen Bereich von mehr als zwei Grad Celsius. Noch ausgeprägter sind die Abweichungen der Hirntemperatur während pathologischer Zustände wie Fieber oder Hypothermie. Ziel dieses Projektes ist es, die Auswirkungen von Temperaturschwankungen auf neuronale Informationsverarbeitung zu untersuchen und Mechanismen zu identifizieren, mit deren Hilfe die Funktionalität von Nervensystemen robuster gegenüber Temperaturschwankungen wird. Dazu analysieren wir mit Hilfe mathematischer Modelle und elektrophysiologischer Daten in Kooperation mit experimentellen Arbeitsgruppen die Temperaturabhängigkeit einzelner Nervenzellen und ihrer Verknüpfungen in Netzwerken.

Das Forschungsprojekt untersucht mittels bildgegebene Verfahren Veränderungen des Stoffwechsels im menschlichen Gehirn in verschiedenen Stadien neurodegenerativer Erkrankungen. Neurodegenerative Erkrankungen, wie zum Beispiel die Alzheimer Erkrankung, das Parkinson-Syndrom und auch die Huntington’sche Erkrankung, haben sehr lange präsymptomatische Phasen. Diese sind bisher nur wenig untersucht, bieten ein hohes Potential für eine frühe therapeutische Intervention. Heutzutage sind wir in der Lage mit modernen Technologien bereits Jahrzehnte vor dem Ausbruch einer Krankheit erste krankhafte (pathologische) Veränderungen nachzuweisen. Hierbei ist anzunehmen, dass metabolisch-funktionelle Veränderungen der strukturellen Neurodegeneration (Atrophie) vorausgehen. In Kooperation mit dem Forschungszentrum Jülich unter Einsatz modernster Technologie, dem 9.4- Tesla -Ultra-Hochfeld- MRT und inovativen Sequenzen zur Messung des Metabolismus (Natrium, Phopshor und Wasser) und Funktion, sollen Biomarker im Bereich der strukturellen, funktionellen und insbesondere metabolischen MRT -Bildgebung bei den neurodegenerativen Erkrankungen entwickelt und validiert werden. Die ersten Arbeitsschritte dienen der Sequenz-Optimierung (Phantommessung, Pilotstudie bei gesunden Kontrollprobanden) am 9.4- Tesla- Ultra-Hochfeld- MRT. Nach erfolgreicher Testung der metabolischen Sequenzen sollen dann erste Patienten gemessen werden. Es werden Patienten im präsymptomatischen und frühen symptomatischen Stadium der Alzheimer Erkrankung, des Parkinson-Syndroms und der Huntington’schen Erkrankung rekrutiert. Die klinische Charakterisierung erfolgt neurologisch, neuropsychologisch und mithilfe laborchemischen bzw. genetischen Parametern. Neben den Baseline-Messungen sind longitudinale Messungen nach 12 Monaten geplant.

Unsere Wahrnehmung wird nicht allein durch physikalische Eigenschaften von Sinnesreizen bestimmt, sondern maßgeblich durch interne Prozesse im Gehirn beeinflusst - wie beispielsweise Erwartungen über Position oder Farbe eines Reizes. Derartige Erwartungen werden durch erfahrungsabhängiges Lernen gebildet, welches mit Prinzipien der Bayes’schen Wahrscheinlichkeitstheorie beschrieben werden kann. Die vorgeschlagenen Arbeiten sollen das Lernen statistischer Erwartungen in wichtigen kognitiven Systemen untersuchen. Es sollen die anatomischen Netzwerke und neuronalen Dynamiken im gesunden Gehirn spezifiziert werden und es soll getestet werden, welche Botenstoffe beteiligt sind. Neben Studien im gesunden Gehirn soll untersucht werden, ob diese Prozesse nach einem Schlaganfall beeinträchtigt sind. Hierzu sollen Patienten mit halbseitigen räumlichen Wahrnehmungsstörungen (Neglect-Syndrom) getestet werden. Zusammengefasst sollen die Projekte unser Verständnis der neuronalen und neurochemischen Prozesse des Lernens statistischer Gesetzmäßigkeiten verbessern, die unsere Wahrnehmung und Handlungen beeinflussen. Zudem sollen die Studien an Schlaganfallpatienten neue Mechanismen aufdecken, die neurologischen Störungen wie dem Neglect-Syndrom zugrunde liegen. Die neuronalen Prozesse des Lernens von statistischen Gesetzmäßigkeiten in unterschiedlichen kognitiven Systemen sollen durch die Kombination von Bildgebungsverfahren (funktioneller Magnetresonanztomographie und Magnetoenzephalographie) und der mathematischen Modellierung von Reaktionszeiten zunächst bei gesunden Probanden charakterisiert werden. Bildgebungsverfahren sollen zudem mit pharmakologischen Manipulationen kombiniert werden, um die Rolle spezifischer Botenstoffe im Gehirn zu untersuchen. Darüber hinaus sollen Schlaganfallpatienten mit halbseitigen räumlichen Wahrnehmungsstörungen untersucht werden, um zu prüfen, ob das Lernen räumlicher Erwartungen gestört ist und mit welchen Hirnschädigungen dies einhergeht.

Wozu dient reziproke synaptische Verarbeitung im Gehirn? Der häufigste Typ synaptischer Verbindungen im Bulbus olfactorius (Riechkolben) ist die reziproke Synapse zwischen den erregenden Mitralzellen und den axonlosen hemmenden Körnerzellen. In reziproken Synapsen ist ein synaptischer Eingang direkt neben einem synaptischen Ausgang lokalisiert, der Transmitter zurück auf die Eingangsstruktur freisetzt. Innerhalb der Körnerzellen sind die reziproken Synapsen in besonders grossen Dornfortsätzen (Spines) beheimatet, die als unabhängige Einheiten lokal synaptische Eingänge verarbeiten und Ausgänge selbständig generieren können, also eine Art "Mini-Neuron”. Aufgrund der Verflechtung prä- und postsynaptischer Komponenten ist die Funktionsweise dieses Mikroschaltkreises nur teilweise verstanden. Wir werden Zwei-Photonen-Uncaging von Glutamat (ZPU) in diesem Präparat etablieren und anwenden zur: 1) Stimulation von Körnerzell-Spines, um damit rekurrente Inhibition der lateralen Dendriten von Mitralzellen hervorzurufen und somit Mechanismen der reziproken Freisetzung direkt zu identifizieren.  2) Untersuchung ZPU-evozierter globaler dendritischer Ca2+-Signale in Körnerzellen. Dieser Teil des Projekts wird die Funktionsweise reziproker Synapsen im Kontext neuronaler Aktivität ihres jeweiligen Super-Neurons erhellen.

Die Unabhängige Nachwuchsgruppe ‚Neuronale Grundlagen sozialer Beziehungen‘ untersucht die neuronalen Grundlagen dynamischer zwischenmenschlicher Beziehungen. Eine wichtige Arbeitshypothese dieser Forschung ist die Annahme, dass soziale Beziehungen dann besonders erfolgreich sind, wenn die Gehirne beider Partner ein ähnliches 'neuronales Vokabular' haben, wenn also beide Partner die neuronalen Prozesse im Gehirn des jeweils anderen gut in ihrem eigenen Gehirn ‚simulieren‘ können. Eine solche Ähnlichkeit, so die Annahme, erleichtert nicht nur den Informationsfluss, sondern auch die soziale Interaktion zwischen Partnern, vom Liebespaar bis hin zu Geschäftspartnern. Die Unabhängige Nachwuchsgruppe setzt neuentwickelte experimentelle Ansätze in der funktionellen Bildgebung ein, um die Ähnlichkeit der Gehirnprozesse von Probanden und ihre Rolle in der Entwicklung von zwischenmenschlichen Beziehungen und sozialen Gruppen zu untersuchen. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Arbeit einerseits generell zu einem tieferen Verständnis der Funktion des menschlichen Gehirns beitragen und andererseits unsere Sicht auf den Menschen in seiner sozialen Umwelt erweitern.

Eine Schädigung motorischer Nervenzellen, die für Muskelbewegung verantwortlich sind, führt zu der Gruppe der Motorneuronenerkrankungen wie z. B. der hereditären spastischen Spinalparalyse (HSP) und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Für die Betroffenen haben diese Erkrankungen schwerwiegende Folgen. Die fortschreitende Schädigung motorischer Nervenzellen führt zu schweren Einschränkungen der Mobilität durch Lähmung der Muskulatur bis hin zum Tod. Bis heute existieren keine wirksamen Therapien für Motorneuronenerkrankungen. Das Ziel des Forschungsprojektes ist es, die Krankheitsmechanismen von unterschiedlichen Motorneuronenerkrankungen wie z. B. der HSP und der ALS zu untersuchen und besser zu verstehen. Hierzu werden Hautzellen von betroffenen Patienten und gesunden Kontrollpersonen entnommen und in der Zellkultur zu humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) reprogrammiert. Diese Zellen werden dann in funktionelle Nervenzellen differenziert. Es sollen zwei erbliche Motorneuronenerkrankungen mit frühem Krankheitsbeginn untersucht werden. In diesen Erkrankungen verursachen genetische Ursachen entweder eine HSP oder eine früh beginnende ALS. In einem zweiten Schritt werden Zellen von Patienten mit Motorneuronenerkrankungen ohne bekannte genetische Ursache untersucht. Das Projekt dient dem Verständnis von Krankheitsmechanismen der HSP und der ALS sowie der Testung von Substanzen zur Entwicklung von Therapien. Das Ziel des Projekts ist es, neue und wirksame Therapieansätze für diese Motorneuronenerkrankungen zu entwickeln.

Dieses neurowissenschaftliche Forschungsvorhaben widmet sich bisher unvollständig erforschten Aspekten von neuronaler Plastizität. Unter neuronaler Plastizität versteht man, der essentiellen Fähigkeit der synaptischen Schaltkreise im Gehirn sich in Abhängigkeit ihrer Verwendung bzw. von Erfahrungen zu verändern und somit anzupassen. Diese Anpassungsfähigkeit des Gehirns ist bei psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie häufig gestört. Zum besseren Verständnis der der Plastizität zugrundeliegenden Mechanismen werden im Rahmen des Vorhabens sieben Studien an schizophrenen Patienten und deren gesunden Verwandten ersten Grades durchgeführt. Dabei sollen mit Hilfe von bildgebenden Verfahren (Magnetresonanztomographie, Pharmako-Bildgebung) und Verhaltensexperimenten Plastizitätsmaße als Biomarker für die Veranlagung und Ausprägung der Schizophrenie untersucht werden. Des Weiteren werden in Kombination mit molekulargenetischen Methoden die Effekte wichtiger genetischer Risikovarianten charakterisiert. Das Vorhaben zielt somit auf die Aufklärung bisher unbekannter Mechanismen von neuronalen Anpassungsprozessen ab. Die Ergebnisse werden zur Aufklärung der Dysfunktion bei Schizophrenie beitragen und zur Identifizierung aussichtsreicher Angriffspunkte für neuartige medikamentöse Therapien genutzt werden können.

Das Ziel der geplanten Untersuchungen ist die Charakterisierung der neurobiologischen Grundlagen der wechselseitigen Beeinflussung von Schmerz und Kognition. Dabei widmet sich ein Teilprojekt dem Einfluss von kognitiven Prozessen auf die zentrale Verarbeitung und subjektive Wahrnehmung von Schmerz. Mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) sollen die relevanten neuronalen Schaltkreise dieser Top-down Modulation von Schmerz charakterisiert und die Angriffspunkte innerhalb des afferenten nozizeptiven Systems identifiziert werden. Ein weiteres Teilprojekt befasst sich mit dem komplementären Phänomen, dem Einfluss von Schmerz auf kognitive Prozesse. Hier sollen die neuronalen Schaltkreise untersucht werden, welche es Schmerz erlauben mit anderen kognitiven Prozessen zu interagieren. Darüber hinaus soll untersucht werden, wie die Störwirkung von Schmerz durch verschiedene kontextuelle Manipulationen moduliert werden kann und inwieweit eine dysfunktionale Interaktion aus Schmerz und Aufmerksamkeit zur funktionellen Beeinträchtig von chronischen Schmerzpatienten beiträgt. Die neurobiologischen Grundlagen der kognitiv vermittelten Schmerzmodulation werden in Modellen der Plazeboanalgesie und Nozebohyperalgesie untersucht. Neben cerebralem fMRT sollen spinale fMRT Messungen deszendierende Modulationen auf Höhe des Rückenmarkes erfassen. Die „Störwirkung“ von Schmerz auf kognitive Prozesse, sowie der Einfluss von kontextuellen Manipulationen auf diese Störwirkung, werden zunächst in gesunden Versuchspersonen untersucht. Im 2. Schritt werden die so gewonnenen Modelle auf verschiedene Kollektive von Patienten mit chronischen Schmerzen übertragen. Die Untersuchungen sollen zu einem Verständnis der neurobiologischen Grundlagen der klinisch hochrelevanten Wechselwirkung von Schmerz und Kognition führen. Dieses ist die Vorraussetzung für die Entwicklung innovativer Strategien zur Linderung der individuellen Beeinträchtigung, die durch akute und chronische Schmerzen ensteht.