Targetvalidierung für die pharmazeutische Wirkstoffentwicklung

Eierstockkrebs steht in der Liste der tödlichsten Krebserkrankungen bei Frauen weltweit an fünfter Stelle. Obwohl die meisten Patientinnen zunächst auf eine Chemotherapie ansprechen, tritt der Krebs bei 85 Prozent der Patientinnen wieder auf und ist dann meist resistent gegen Chemotherapie. Dies führt dazu, dass die Überlebensrate nach 5 Jahren nur 25 Prozent beträgt. Eine neuartige, zielgerichtete Behandlung dieser Patientengruppe mit einem Payload-basierten, in diesem Fall radioaktiv markierten Wirkstoff, könnte den hohen medizinischen Bedarf adressieren. Dabei wird der Tumor spezifisch durch ein radioaktives Molekül
gebunden, das den Tumor durch seine radioaktive Strahlung bekämpfen soll. Für die Entwicklung eines solchen Wirkstoffs soll im PayLOAD Projekt mindestens eine Zielstruktur („Target“) für eine derartige Behandlung des Eierstockkrebses validiert werden. Dieses Target wird durch einen dreistufigen Prozess aus einer Liste von Target-Kandidaten ausgewählt. Dazu werden sogenannte Validierungssonden identifiziert und optimiert, die bestimmte Targets binden und dadurch deren Bildgebung im Tiermodell ermöglichen. Validierungssonden sind Moleküle, die bestimmte Targets binden können. Durch die Visualisierung des Targets im lebenden Organismus werden Aussagen über voraussichtliche Wirksamkeit und potenzielle Nebenwirkungen der zu entwickelnden Therapie ermöglicht. Das Verfahren bringt damit wesentliche Vorteile in der Targetvalidierung im Vergleich zu Verfahren,
die außerhalb von Tiermodellen durchgeführt werden. Das Forschungsvorhaben trägt somit im Sinne der Bekanntmachung zu einer besseren Translation von Wissen zu neuen Targets als Grundlage für eine weiterführende Arzneimittelentwicklung bei.

Der Schlaganfall gehört mit etwa 260.000 Fällen im Jahr zu den häufigsten Erkrankungen in Deutschland. Bei einem Schlaganfall werden die Zellen in einem bestimmten Gehirnbereich nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt und drohen abzusterben. Mögliche Folgen sind Verlust der Sprechfähigkeit, Lähmungen von Gliedmaßen oder die Verminderung der Denkfunktionen. Außer einer intensivmedizinischen Behandlung auf spezialisierten „Stroke Units“, einer Langzeitbehandlung von Risikofaktoren wie hohem Blutdruck und einer akuten Behandlung zur Auflösung der Blutgerinnsel, die aber nur bei etwa 10 Prozent der Patienten möglich ist, gibt es keine etablierten Therapien für Schlaganfälle.

Dementsprechend groß ist der Bedarf an Ansatzpunkten (Targets) für Medikamente mit neu-artigen Wirkmechanismen. Neue Ansätze zur Behandlung von Schlaganfällen sind in der Vergangenheit häufig aufgrund einer nicht ausreichenden Validierung der Targets gescheitert. Das Projekt hat sich zum Ziel gesetzt, die zelltodvermittelnden Proteine Bax und Bak als Target zur Behandlung der akuten Neurodegeneration nach Schlaganfällen umfassend zu validieren. Es basiert auf Erkenntnissen, dass die Hemmung der Proteine Bax und Bak Nervenzellen vor dem Zelltod schützt. Der neuronale Zelltod trägt zu Gehirnschäden bei Schlaganfällen bei. Im Vorhaben wird die Hemmung der Proteininteraktion durch kleine synthetische Wirkstoffe in neuronalen Zellkulturmodellen untersucht. Weiterhin werden spezielle Mausmodelle entwickelt, mit denen die pharmakologische Inhibierung des Targets imitiert werden kann und ebenso potenzielle Nebenwirkungen dieser Behandlung festgestellt werden können. Im Rahmen von strukturbiologischen Untersuchungen wird die Bindungsstruktur von Target und Hemmstoffen aufgeklärt. Schließlich sollen Methoden zur Identifizierung von Inhibitoren weiterentwickelt und hiermit Verbindungen mit verbesserter Aktivität gefunden werden. Auf Basis der im Projekt erzielten Ergebnisse und Erkenntnisse soll langfristig die akute Behandlung von Schlaganfallpatienten verbessert werden.