Tuberkulose (TB) ist weltweit eine der am schwierigsten zu behandelnden bakteriellen Krankheiten mit einer hohen Mortalität. Das globale Wiederaufleben von TB und die schnelle Entstehung von multidrug-resistenten Mycobacterium tuberculosis (MDRTB) Stämmen stellen das globale Gesundheitssystem vor massive Probleme. Deshalb ist es notwendig neue Zielstrukturen (Targets) für eine innovative Wirkstoffentwicklung zu validieren, um die medizinische Versorgung mit TB-Wirkstoffen für die Zukunft zu gewährleisten.
Das Ziel des Projektes GPS-TBT besteht darin, ein Target mit einer essentiellen Funktion für den primären Metabolismus des Erregers zu validieren. Erst durch kürzlich veröffentlichte Forschungsergebnisse konnte nachgewiesen werden, dass das Enzym Glutamylpolyaminsynthetase (GlnA3) an der ersten Stufe der Nährstoffaufnahme in M. tuberculosis (Mt) beteiligt ist. Diese Nährstoffaufnahme ist für das Überleben von Mt notwendig und ermöglicht erst das Wachstum der Bakterien während der Infektion. Gleichzeitig sorgt das Enzym GlnA3 dafür, dass die angeborene menschliche Immunantwort gegen den Erreger geschwächt wird. Durch eine Inhibierung würde die Zufuhr von Nährstoffen unterbunden werden, wodurch das Bakterienwachstum maßgeblich eingedämmt und sogar verhindert werden könnte. Gleichzeitig würde die Inhibierung von GlnA3 dazu führen, dass das menschliche Immunsystem aktiv bleibt und die Infektion somit zusätzlich bekämpft wird. Deswegen ist zu erwarten, dass eine effiziente Inhibierung des Enzyms eine vielversprechende Therapieoption darstellt.
Um GlnA3 als potentielles Target für die Wirkstoffentwicklung zu etablieren, wird im Rahmen des Projektes eine Validierung anhand verschiedener Kriterien realisiert. Diese umfassen die Analyse der Notwendigkeit und der Aktivität von GlnA3 für das Bakterienwachstum unter verschiedenen Lebensbedingungen. Darüber hinaus wird die Struktur von GlnA3 genauer untersucht und unter Verwendung bioinformatischer Verfahren potentielle Inhibierungsstellen identifiziert.
