Dieses Vorhaben wird zwei zentrale Hypothesen untersuchen: Zum einen wird die Hypothese überprüft, dass die Ablagerung von Amyloid-beta im Gehirn direkt zur Insulin-Resistenz beiträgt und dass umgekehrt die Insulin-Resistenz die Amyloid-beta-Ablagerung und damit das Risiko für eine Alzheimer-Demenz erhöht. Zum anderen wird der Hypothese nachgegangen, dass die synaptische Signalwirkung vor allem im Hippocampus ein zentrales Bindeglied zwischen dem Metabolischen Syndrom und dem kognitiven Abbau im Alter ist und dass die Amyloidose ein wesentlicher Bindefaktor für kognitive Einschränkungen ist. Für diese Arbeiten soll ein neues Tiermodell etabliert werden, mit dem solche Untersuchungen durchgeführt werden können. Zunächst wird die Topologie von Insulin-Signalwegen in der Postsynapse aufgeklärt. Hierzu wird moderne Proteom-Analytik verwendet. Im nächsten Schritt wird untersucht, mit welchen Mechanismen das metabolische Syndrom kognitiven Abbau vermittelt und ob dieser Abbau durch physisches und kognitives Training bzw. pharmakologische Interventionen aufgehalten werden kann. Parallel hierzu wird erforscht, ob die Amyloid-Ablagerung ein wichtiger Risikofaktor für synaptische Insulinresistenz im Hippocampus ist. Die Projektergebnisse könnten dazu beitragen, molekulare Eintrittspunkte für eine Pharmakotherapie zu identifizieren, die ein erfolgreiches Altern unterstützen kann. Es wird erwartet, dass das Projekt wichtige Ergebnisse für Interventionen in einer Hochrisikopopulation für kognitiven Abbau und Demenz im Alter liefern wird.