Körperliche und kognitive Inaktivität sowie Stoffwechselstörungen (metabolisches Syndrom, „MetS") sind wichtige Risikofaktoren einer neurodegenerativen Erkrankung sowie einer kognitiven Verschlechterung im normalen Alterungsprozess. In diesem Vorhaben wird erforscht, wie MetS die neuronale Plastizität im Hippokampus modifiziert und dabei von Amyloidablagerungen beeinflusst wird. In eng aufeinander abgestimmten tierexperimentellen (TP 3, 4, 5) und humanen (TP 1) Untersuchungen wird untersucht, ob MetS und Amyloidablagerungen die neuronale und vaskuläre Plastizität älterer Menschen und bei Mäusen die Bildung neuer Nervenzellen (adulte Neurogenese) sowie den Umbau der extrazellulären Matrix beeinflussen, und ob eine Modifizierung von Insulinsignalwegen und deren epigenetische Regulation mit diesen Plastizitätseffekten in Verbindung steht. TP 1 untersucht ob bei älteren Erwachsenen die Interaktion von MetS und Amyloidablagerungen (Amyloid-PET) Kognition beeinträchtigt und inwieweit eine kombinierte körperliche und kognitive Intervention dem entgegen wirkt. Erfasst werden neuronale und vaskuläre Plastizität (strukturelles und funktionelles MRI), Glukosestoffwechsel (FDG-PET) und Serumparameter. TP 3 soll zeigen, ob und wie in Mäusen metabolische Parameter mit der Neubildung von Nervenzellen („Adulte Neurogenese") im erwachsenen Hippokampus korrelieren. TP 4 soll zeigen ob in alten Mäusen epigenetische Mechanismen wie der Histon-acetylierung und/oder DNA-methylierung mit kognitiver Funktion korrelieren. Ein Fokus liegt auf dem Insulinsignalgebungsprotein IGFBP7 und epigenetischen Signaturen der Alternsdemenz als Biomarker in humanen Blutproben. TP 5 untersucht das Zusammenspiel von Insulinsignalgebung und der Umgestaltung der extrazellulären Matrix (EZM). In Mausmutaten denen entsprechende Signal-/Gerüstmoleküle wird Training-induzierte Plastizität untersucht und pharmakologisch manipuliert.

Der HC ist anfällig für Hypertonie und metabolische Dysfunktion und besitzt das Potenzial für adulte Neurogenese. Dieses Teilprojekt wird in einer Interventionsstudie 200 ältere Probanden zufällig vier Gruppen zuordnen: Sprachtraining (ja/nein) x aerobes Fitnesstraining (ja/nein). Beim Sprachtraining werden die Teilnehmer eine Sprache durch tägliches Vokabeltraining und wöchentlichen Unterricht lernen. Der Fokus der Auswertungen liegt auf Korrelaten der Plastizität des HC im Alter. Teilnehmer sind ca. 400 ältere Erwachsene der Berliner Altersstudie II (n = 1600), die an einer MRT-Untersuchung teilnehmen können und wollen. In der Ausgangsuntersuchung werden strukturelle Merkmale des HC in Beziehung gesetzt zu: 1) kardiovaskulärem Status, metabolischen Markern und genetischen Varianten; 2) kognitiven Funktionen; 3) subjektivem Gesundheitszeithorizont und Neuigkeitspräferenz. Es werden Merkmalskombinationen identifiziert, die HC-Subfeld-Volumina und kognitive Fähigkeiten vorhersagen. Die Hauptuntersuchung erfolgt an einer Zufallsteilstichprobe von ca. 200 Probanden, die zufällig den oben genannten vier Gruppen zugeordnet werden. Durchgeführt werden kognitive und fitnessbezogene Interventionen, die das Konzept des aktiven Alterns experimentell simulieren, indem sie die Plastizität des assoziativen Gedächtnisses und der HC-Subfelder und deren Modulation durch vaskuläre, metabolische und genetische Risiken erkunden. Die Teilnehmer erlernen in sechs Monaten eine Sprache durch intensives tägliches Vokabeltraining und wöchentlichen Sprachunterricht und erhalten Gelegenheit, ihre aerobe Fitness durch Besuch eines Fitnessstudios zu erhöhen. Zur Feststellung trainingsbedingter Veränderungen des HC werden vor und nach der Intervention sMRT-Untersuchungen durchgeführt. Dabei sollen die HC-Subfeld-Volumina in Beziehung gesetzt werden zu kognitiven Funktionen wie Mustertrennung, Mustervervollständigung, Neuigkeitserkennung, Merkmalsbindung und räumlicher Navigation.

Der Wachstumsfaktor Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ist ein wichtiger Regulator neuronaler Plastizität im Hippocampus und anderen Bereichen des Gehirns. Die Expression von BDNF wird durch körperliche Aktivität im Hippocampus hochreguliert. Ziel des Projekts ist es, die Einflüsse von Altern und veränderter IGF-1 Aktivität in dieser Regulationsachse zu untersuchen. Dazu sollen Mäuse untersucht werden, in denen BDNF und der IGF-1 Rezeptor im Hippocampus konditionell ausgeschaltet werden, ebenso Mäuse, bei denen das inhibitorische IGF-1 Bindeprotein IGFBP5 im postnatalen Nervensystem überexprimiert wird. In solchen Mausmodellen soll die Rolle von BDNF and IGF-I bei der Vermittlung der Effekte körperlicher Aktivität im Alter von 6 Monaten (Erwachsenenalter) und im hohen Alter (mehr als 12 Monate) untersucht werden, sowohl in Bezug auf Veränderungen kognitiver Fähigkeiten als auch auf funktionelle Aspekte und die Atrophie des Hippocampus. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen könnten die Grundlage für zukünftige klinische Studien sein, in denen Patienten mit altersabhängigen kognitiven Störungen mit BDNF oder IFG-1 behandelt werden. Ziel des Projekts ist es, die Rolle des Wachstumsfaktors IGF-I bei der Vermittlung neuronaler Plastizität im Hippocampus nach körperlicher Aktivität in alternden Mäusen aufzuklären. So soll ein Beitrag dazu geleistet werden, die Mechanismen aufzuklären, wie körperliche Aktivität kognitive Prozesse und vor allem die Veränderung kognitiver Prozesse im Alter beeinflusst.

Dieses Vorhaben wird zwei zentrale Hypothesen untersuchen: Zum einen wird die Hypothese überprüft, dass die Ablagerung von Amyloid-beta im Gehirn direkt zur Insulin-Resistenz beiträgt und dass umgekehrt die Insulin-Resistenz die Amyloid-beta-Ablagerung und damit das Risiko für eine Alzheimer-Demenz erhöht. Zum anderen wird der Hypothese nachgegangen, dass die synaptische Signalwirkung vor allem im Hippocampus ein zentrales Bindeglied zwischen dem Metabolischen Syndrom und dem kognitiven Abbau im Alter ist und dass die Amyloidose ein wesentlicher Bindefaktor für kognitive Einschränkungen ist. Für diese Arbeiten soll ein neues Tiermodell etabliert werden, mit dem solche Untersuchungen durchgeführt werden können. Zunächst wird die Topologie von Insulin-Signalwegen in der Postsynapse aufgeklärt. Hierzu wird moderne Proteom-Analytik verwendet. Im nächsten Schritt wird untersucht, mit welchen Mechanismen das metabolische Syndrom kognitiven Abbau vermittelt und ob dieser Abbau durch physisches und kognitives Training bzw. pharmakologische Interventionen aufgehalten werden kann. Parallel hierzu wird erforscht, ob die Amyloid-Ablagerung ein wichtiger Risikofaktor für synaptische Insulinresistenz im Hippocampus ist. Die Projektergebnisse könnten dazu beitragen, molekulare Eintrittspunkte für eine Pharmakotherapie zu identifizieren, die ein erfolgreiches Altern unterstützen kann. Es wird erwartet, dass das Projekt wichtige Ergebnisse für Interventionen in einer Hochrisikopopulation für kognitiven Abbau und Demenz im Alter liefern wird.