Körperliche und kognitive Inaktivität sowie Stoffwechselstörungen (metabolisches Syndrom, „MetS") sind wichtige Risikofaktoren einer neurodegenerativen Erkrankung sowie einer kognitiven Verschlechterung im normalen Alterungsprozess. In diesem Vorhaben wird erforscht, wie MetS die neuronale Plastizität im Hippokampus modifiziert und dabei von Amyloidablagerungen beeinflusst wird. In eng aufeinander abgestimmten tierexperimentellen (TP 3, 4, 5) und humanen (TP 1) Untersuchungen wird untersucht, ob MetS und Amyloidablagerungen die neuronale und vaskuläre Plastizität älterer Menschen und bei Mäusen die Bildung neuer Nervenzellen (adulte Neurogenese) sowie den Umbau der extrazellulären Matrix beeinflussen, und ob eine Modifizierung von Insulinsignalwegen und deren epigenetische Regulation mit diesen Plastizitätseffekten in Verbindung steht. TP 1 untersucht ob bei älteren Erwachsenen die Interaktion von MetS und Amyloidablagerungen (Amyloid-PET) Kognition beeinträchtigt und inwieweit eine kombinierte körperliche und kognitive Intervention dem entgegen wirkt. Erfasst werden neuronale und vaskuläre Plastizität (strukturelles und funktionelles MRI), Glukosestoffwechsel (FDG-PET) und Serumparameter. TP 3 soll zeigen, ob und wie in Mäusen metabolische Parameter mit der Neubildung von Nervenzellen („Adulte Neurogenese") im erwachsenen Hippokampus korrelieren. TP 4 soll zeigen ob in alten Mäusen epigenetische Mechanismen wie der Histon-acetylierung und/oder DNA-methylierung mit kognitiver Funktion korrelieren. Ein Fokus liegt auf dem Insulinsignalgebungsprotein IGFBP7 und epigenetischen Signaturen der Alternsdemenz als Biomarker in humanen Blutproben. TP 5 untersucht das Zusammenspiel von Insulinsignalgebung und der Umgestaltung der extrazellulären Matrix (EZM). In Mausmutaten denen entsprechende Signal-/Gerüstmoleküle wird Training-induzierte Plastizität untersucht und pharmakologisch manipuliert.