Ziel des Verbunds ist die präklinische Entwicklung und die Durchführung einer klinischen Studie zur UniCAR-basierten Therapie CD19-positiver lymphatischer Leukämien. Für die Therapie wird eine hochinnovative und vielseitig einsetzbare universelle chimäre Antigenrezeptor (UniCAR) Plattformtechnologie zur individualisierten Tumortherapie entwickelt. Das Ziel dieses Vorhabens ist die Entwicklung eines Immunmonitoring-Programms für die klinische Studie.

In enger Abstimmung mit den Projektpartnern werden präklinische Studien des anti-CD19 UniCARs durchgeführt. Weiterhin wird in dem Vorhaben die klinische Studie vorbereitet und durchgeführt. Koordination und Überwachung der Herstellung einer Arzneimittel-geeigneten Charge UniCAR-Retrovirus. Im Rahmen von Vorarbeiten wurde ein Produktionsklon etabliert und davon eine Master-Zellbank abgelegt. Die klinische Viruscharge wird ab Q3/2016 zur Verfügung stehen und dient zur Entwicklung und Etablierung des Herstellungsprozesses UniCAR modifizierter T-Zellen. Die Durchführung des Herstellungsprozess wird an einen Fremdhersteller delegiert, der die Herstellungsgenehmigung erhält. Die Daten zum Herstellungsprozess fließen in die Investigator’s Brochure (IB) und das Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) ein, welche Q3/2017 eingereicht werden. Weiterhin werden Äquivalenztests mit den hergestellten „clinical grade" Materialien durchführen. Hierbei werden GMP und nicht-GMP Material in Hinblick auf Bindungseigenschaften, Zytotoxizität und Zytokinfreisetzung mittels validierter GLP-konformer Assays verglichen. Des Weiteren wird eine pharmakologisch-toxikologische in vivo-Studie im Mausmodell gemäß GLP in Auftrag gegeben. Alle Daten fließen in IB und IMPD ein. Die Genehmigung der klinischen Studie bis Q3/2017 sicherzustellen, ist Aufgabe des klinischen Koordinators. Der Beginn der klinischen Studie ist für Ende 2017/Anfang 2018 mit einer Laufzeit von 24 Monaten geplant.

In dem Vorhaben sollen die Prozesse zur Herstellung des anti-CD19 Zielmoduls entwickelt sowie die Freigabeassays etabliert und validiert werden. Darüber hinaus werden weitere wichtige Beiträge zur präklinischen Entwicklung und Charakterisierung des anti-CD19 UniCAR geleistet. Ein spezifisches klinisches Monitoring-Programm wird etabliert und durchgeführt. Im Rahmen dieses Vorhabens soll der Prozess der Herstellung des anti-CD19 Zielmoduls entwickelt werden. Zusätzlich zu kontinuierlichen Projektabstimmungen beinhaltet dies die Entwicklung von Quantifizierungsmethoden und analytischer Methoden zur Bestimmung der Funktionalität des Produktes. Diese Assays werden zu Projektbeginn etabliert und zu einem späteren Zeitpunkt validiert und als Freigabeassays eingesetzt. Darüber hinaus werden weitere wichtige Beiträge zur präklinischen Entwicklung und Charakterisierung des anti-CD19 UniCAR geleistet. Dies beinhaltet Untersuchungen zu Pharmakokinetik, Spezieskreuzreaktivität und Gewebekreuzreaktivität und die Entwicklung und Durchführung von Assays zur Äquivalenztestung von GMP und nicht-GMP Material in Hinblick auf Bindungseigenschaften, Zytotoxizität und Zytokinfreisetzung. Des Weiteren wird ein spezifisches Immunmonitoring-Programm zur Begleitung der klinischen Studie etabliert.

Ziel dieses Vorhabens ist, in enger Zusammenarbeit mit GEMoaB einen GMP-konformen Prozess für die Herstellung und Aufreinigung des Zielmoduls zu entwickeln und Material für toxikologische Studien und klinische Studie bereitzustellen. Im Rahmen von Vorarbeiten wurde bereits eine Produktionszelllinie entwickelt und die Master-Zellbank abgelegt und damit die Basis für den Projektstart gelegt. Im Rahmen von APII wird zum Projektstart zunächst die Prozessentwicklung im Kleinmaßstab durchgeführt, wodurch das Prozessdesign für die Produktion von Material für toxikologische Studien und eine spätere GMP-Produktion erarbeitet wird. Die Arbeiten beinhalten das Kultivierungsverfahren, die Proteinaufreinigung sowie die Anpassung analytischer Methoden an die Prozessmatrix. Hierbei sind analytische Standardverfahren vorgesehen. Anschließend wird der Prozess in den Herstellungsmaßstab (10 L Kulturvolumen) überführt und weiter angepasst. Ziel ist ein ausreichend robuster Herstellungsprozess. Auf Basis dieser Ergebnisse werden die Herstelldokumentation sowie alle zur Beantragung der Erweiterung der Herstellerlaubnis erforderlichen Dokumente erstellt. Es erfolgt eine Herstellung entsprechend dieser Dokumentation, die zur Abfüllung eines Referenzstandards und zur Bereitstellung von klinischem Prüfmaterial dient.