Ziel dieses Kooperationsprojektes ist die Identifizierung neuer Biomarker für Patienten mit genetisch-bedingter Frontotemporaler Demenz (FTD), mit denen der Zeitpunkt des Eintretens von klinischen Symptomen abgeschätzt werden kann. Die Aufgabe dieses Teilprojektes besteht zum einen in der kontinuierlichen Rekrutierung von genetischen FTD Patienten und präsymptomatischen Mutationsträgern sowie deren klinische und neuropsychologische Charakterisierung im Rahmen der Fortführung der GENFI-Kohorte. Zum anderen werden Liquor-Proben von Patienten der GENFI-Kohorte auf proteomische Biomarker untersucht um deren Eignung als Messgröße für das Einsetzen klinischer Symptome zu prüfen. Hier wird auf Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zurück gegriffen, in denen in einem proteomischen Screening von über 2.000 Proteinen in Liquorproben einige vielversprechende Biomarkerkandidaten für FTD identifiziert wurden. In dem aktuellen Projekt wird für diese Proteine eine gezielte proteomische Analyse mittels Massenspektrometrie durchgeführt, die als Multiple Reaction Monitoring (MRM) bezeichnet wird. Bei diesem Verfahren wird, nach enzymatischem Verdau der Liquorproteine zu Peptiden und Auftrennung mit Flüssigchromatografie, ein Triple-Quadrupol Massenspektrometer als sehr spezifischer Detektor für die entstandenen Peptide verwendet. Die zu untersuchenden Peptide werden zuerst anhand ihres Molekulargewichts isoliert und danach durch Kollision mit einem inerten Gas fragmentiert. Anschließend werden spezifische Fragmente des Peptids anhand des Molekulargewichts isoliert und quantifiziert. Diese Abfolge von Reaktionen ist hoch spezifisch für jedes Protein und bietet einen entscheidenden Vorteil gegenüber Immunoassays. Nach Etablierung der MRM-Methoden werden die Biomarkerkandidaten in Liquor-Proben aus der GENFI-Kohorte mittels MRM untersucht und deren Eignung für die präsymptomatische FTD-Diagnose evaluiert.

Ziel dieses Kooperationsprojektes ist die Identifizierung neuer Biomarker für Patienten mit einer genetisch- bedingten Frontotemporalen Demenz (FTD), mit denen der Zeitpunkt des Eintretens von klinischen Symptomen abgeschätzt und der longitudinale Verlauf der Erkrankung individuell stratifiziert werden kann. Die Aufgabe dieses Teilprojektes besteht in der Entdeckung und Validierung neuer molekularer Biomarker mittels Kombination neuer OMICS-Technologien, um hiermit einen individuellen "multi-omics Fingerabdruck" zu erstellen, welcher eine molekulare Signatur des zeitlichen Verlaufs der Erkrankung und insbesondere der zeitlichen Nähe zum klinischen Erkrankungsbeginn erlauben soll. Hierbei fokussiert sich die Abeitsgruppe auf die Identifizierung derartiger molekularer Signaturen in extrazellulären Vesikeln (EVs) aus Liquor. Insbesondere diese "neuronal-nahen" Quell-Biomaterialien könnten es erlauben, Flüssigkeits-Biomarker zu identifizieren, die wesentliche Veränderungen bei den drei großen genetischen FTD-Erkrankungen (MAPT, C9orf72, GRN) abbilden. Für die Analyse werden zunächst parallel Transkriptom- und Proteomanalysen aus EVs aus Liqour genetischer FTD-Probanden durchgeführt. Die Ergebnisse beider OMICS-Technologien anschließend kombiniert analysiert, hierbei wird auf zellbasierte Transkriptom- und Proteomanalysen aus neuronalen Zell-Linien zurückgegriffen; und schließlich die vielversprechendsten molekularen Veränderungen aus diesen hypothesenfreien Untersuchungen exemplarisch mittels gezielter Untersuchungen auch in "freier" Liqour- und Blutflüssigkeit identifiziert und quantifiziert. Resultierende Ergebnisse aus diesen "Biomarker Discovery"-Projekte können dann in nachfolgenden größeren Untersuchungskohorten bestätigt werden, welche ebenfalls aus der GENFI-Kohorte gewonnen werden können; diese größeren konfirmatorischen Analysen sind jedoch nicht mehr Teil dieses Arbeitspakets per se.