Digitale kognitive Untersuchungen mittels Smartphones und Tablets haben ein großes Potenzial, ungedeckte Bedarfe in der globalen Gesundheitsversorgung in großem Umfang zu adressieren, z. B. die Erkennung der Alzheimer-Krankheit (AD) im Frühstadium sowie die Vorhersage und Begleitung des Krankheitsverlaufs. Damit digitale kognitive Untersuchungen in der Forschung und in der klinischen Routinepraxis wirksam eingesetzt werden können, müssen jedoch Rahmenbedingungen geschaffen werden, um ihre Zweckmäßigkeit in der Forschung und im Gesundheitswesen zu bewerten und sie in der realen klinischen Praxis umzusetzen. REMOTE-AD bringt daher eine multinationale und multidisziplinäre Expertengruppe zusammen, um den notwendigen Rahmen und die Standards für die künftige Nutzung digitaler kognitiver Untersuchungen im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit zu schaffen und gleichzeitig die damit verbundenen sozialen und ethischen Risiken aus der Sicht von Patientinnen und Patienten sowie Pflegenden sorgfältig zu bewerten. Die Ergebnisse werden in einem Bericht der Arbeitsgruppe, einem Eckpunktepapier und einem öffentlichen Webinar vorgestellt, das sich an die Forschungs- und Klinikgemeinschaft richtet und auch einen Programmteil für Patientinnen und Patienten sowie die interessierte Öffentlichkeit vorsieht.

Die Alzheimer Krankheit ist die am weitesten verbreitete Demenzform, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind. Bei Alzheimerpatienten kommt es zu einer Ablagerung von fehlgefalteten Abeta- und Tau-Proteinen im zentralen Nervensystem. Entzündliche Reaktionen im Gehirn und Nervenzelltod sind weitere Merkmale der Alzheimer Krankheit. Sowohl aggregiertes Tau als auch Abeta sind in der Lage, "gesundes" Protein derselben Art zu binden und in die krankhafte Form umzufalten, was zu einer interzellulären Vermehrung und Ausbreitung von Proteinaggregaten im Nervengewebe führt. Die Medikamentenentwicklung zielt darauf ab, die Bildung und den Austausch von Proteinaggregaten zwischen Zellen zu blockieren, sowie Entzündungsreaktionen und Nervenzelltod zu verhindern. Mitglieder des Konsortiums entwickelten fünf Familien kleiner Wirkstoffmoleküle, die bereits erfolgreich in Zell- und Tiermodellen gegen Tau- und/oder Abeta-Aggregation getestet wurden. Das Ziel des Konsortiums ist es, die genauen Wirkmechanismen und Zielmoleküle dieser Wirkstofffamilien zu identifizieren und geeignete Kandidaten im Tiermodell zu testen. So soll mittels des multiOMICs-Ansatzes untersucht werden, welchen Einfluss die Wirkstoffkandidaten auf Abeta- und Tau-Aggregation, auf Entzündungsreaktionen und Nervenzelltod haben. Hierbei werden in Zellkultur- und Tiermodellen die Zielmoleküle der Wirkstoffe identifiziert, sowie die zellulären Veränderungen nach Substanzgabe charakterisiert. Zelluläre Veränderungen sollen dabei auf unterschiedlichen Ebenen von DNA bis Protein mit neuesten Forschungsmethoden untersucht werden und in Zellmodellen valdiert werden. Durch Big Data-gestützte Analysen der multiOMICS-Datensätze und funktionelle Analysen sollen neuartige, arzneimittelwirksame Zielmoleküle und Biomarker für die Alzheimer-Medikamentenentwicklung und Diagnostik identifiziert werden.

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine tödliche Hirnerkrankung ohne Heilung oder Behandlung, die ihren Verlauf beeinflussen kann. Zahlreiche klinische Studien zur HD-Behandlung sind kürzlich gescheitert. HD wird durch eine verlängerte CAG-Wiederholung im Huntington-Gen verursacht. Es gibt eine umgekehrte Korrelation zwischen der Länge dieser Wiederholung und dem Alter, in dem die motorischen Symptome auftreten und die klinische Diagnose gestellt wird. Jedoch erklärt die CAG-Wiederholung nur etwa 50 % des Diagnosealters. Große genetische Studien haben weitere Varianten identifiziert, die das Diagnosealter beeinflussen. Die Hauptziele des gemeinsamen, multinationalen und multidisziplinären Projekts sind die Charakterisierung der etablierten genetischen Modifikatoren in verschiedenen Bevölkerungsgruppen (Deutschland, Türkei, Tschechische Republik), die Identifizierung potenziell neuer genetischer Modifikatoren im HTT-Gen in den drei Patientenkohorten, die Bestimmung der Auswirkungen der LOI- und DOI-Varianten und anderer HTT-Varianten auf den Phänotyp und die Neuropathologie in experimentellen HD-Modellen sowie die Erforschung der somatischen Instabilität der CAG-Wiederholungen und der DNA-Reparatur als therapeutische Angriffspunkte in (verbesserten) HD-Modellen.

Die Pathologie von a-Synuklein (a-Syn) ist untrennbar mit Morbus Parkinson (MP) verbunden. Unser Verständnis über die Grundlagen der Resilienz oder Vulnerabilität bestimmter Neuronen-Populationen gegenüber der a-Syn bedingten MP-Pathologie ist begrenzt. Das Wissen darüber, ob Neuronen von einem resistenten zu einem vulnerablen Zustand wechseln können, wie diese Vulnerabilität die Krankheitsentwicklung beeinflusst und wie nichtneuronale Zellen zu diesen Prozessen beitragen, ist limitiert. 4DPD-Omics ist ein Konsortium von Experten für a-Syn-Biochemie, Neuroanatomie, Neuropathologie, translationalen a-SynKrankheitsmodelle, räumlichen und Einzelzell-Omics-Analyse, Bioinformatik und Systembiologie. Im Rahmen von früheren Studien haben die Konsortiumspartner bereits zusammen gearbeitet, um transkriptomische und proteomische Daten zu generieren, anhand derer spezifische biologische Signalwege als pathologische Schlüsselmechanismen identifiziert wurden. Bisher bleibt jedoch unklar, welche Zelltypen diese Veränderungen aufweisen, wie sich diese Prozesse im Laufe der Zeit, im Kontext der Entwicklung und Ausbreitung der a-SynPathologie und Neurodegenration verändern und welche Signalwege diese Veränderungen auslösen. Das Konsortium wird mithilfe räumlicher Transkriptomik, Massenspektrometrie und CellDIVE-Multiplexing-Plattformen einen Einzelzellatlas erstellen. Ziel ist die Identifizierung von Biomarkern, Signalwegen und Signaturen zellulärer Subtypen, die zur a-Syn-Pathologie beitragen. Die Analyse wird Einblicke in die Krankheitsmuster auf Einzelzellebene liefern und innovative Ansätze zur Identifizierung zellspezifischer Ziele und therapeutischer Strategien ermöglichen. Als Partner in diesem Konsortium werden DZNE-Wissenschaftler Experimente in präklinischen Modellen durchführen, die den Maus-Hirnatlas der pathologischen a-Syn Änderungen, im zeitlichen Verlauf, generieren werden und Gewebe sammeln welches für Omic-Analysen von den JPND-Partnern genutzt werden könnte.