Die Alzheimer Erkrankung wird durch beta-Amyloid Ablagerungen im Gehirn und Tau Fibrillen in Neuronen ausgelöst, welche zu starken Entzündungen im Gehirn und zum Absterben von Neuronen führen. In den letzten Jahren wurden dank genomweiten Assoziationsstudien viele Risikovarianten als auch einige schützende Varianten von Genen entdeckt. Bisher gibt es jedoch keine effektive Behandlung oder Präventionsmöglichkeiten der Alzheimer Erkrankung, weswegen die Untersuchung dieser Gene das Potenzial bietet diese Krankheit besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln. Hierbei ist das PLCG2-Gen von großem therapeutischem Interesse, da es sowohl eine Risikovariante als auch eine schützende Variante gibt. Die PLCG2-Signalwege und Interaktionspartner könnten daher vielversprechende Arzneimittelziele für Alzheimer darstellen. Diese Studie fokussiert sich auf die Identifizierung von Faktoren in PLCG2 vor- oder nachgelagerten pathophysiologischen Stoffwechselwegen. Neben einer starken Expression von PLCG2 in Mikroglia, deuten die Ergebnisse auch auf Aktivität in glutamatergen Neuronen hin, wo es wahrscheinlich an der synaptischen Konnektivität beteiligt ist. Die vorläufigen Ergebnisse deuten also auf vielfältige Funktionen von PLCG2 im Gehirn hin. Das Ziel des Projekts ist es, PLCG2-bezogene Signalwege in verschiedenen Zelltypen zu entschlüsseln und potenzielle Angriffspunkte für Medikamente zu charakterisieren. Das Hauptaugenmerk dieses Projektteils liegt auf der proteomischen Untersuchung der biologischen Funktionen und beeinflussten Stoffwechselwege von PLCG2 in iPSC basierten Mono- und Ko-Kulturen von Neuronen und Mikroglia als auch 3D-Gehirngewebemodellen mit und ohne amyloid beta Stimulation. Die Ergebnisse sollen zusammen mit Transkriptom-Daten zur Identifizierung von Wirkstoffzielen in PLCG2 abhängigen Stoffwechselwegen dienen. Im Anschluss werden geeignete Wirkstoffe in Zellmodellen und Drosophila auf ihre therapeutische Wirksamkeit getestet.

Neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Demenz (AD) sind durch fortschreitende Rückbildung und Funktionsverlust von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet. Derzeit kann die Erkrankung nicht geheilt werden und die aktuellen Behandlungen zielen hauptsächlich darauf ab, Symptome zu lindern und die Progression zu verlangsamen. Aufgrund des demographischen Wandels und des höheren Lebensalters der Bevölkerung wird erwartet, dass bis 2050 weltweit mehr als 150 Millionen Menschen, in Deutschland mehr als 2,8 Millionen, von dieser Erkrankung betroffen sein werden. Ein sehr aktuelles Forschungsgebiet beschäftigt sich mit Risikogenen, welche bei AD Krankheitsentstehung und -verlauf beeinflussen. Hier ist das PLCG2-Gen von großem therapeutischem Interesse, da es eine schützende Variante enthält. Die PLCG2-Signalwege und Interaktionspartner könnten daher vielversprechende Arzneimittelziele für Alzheimer darstellen. Da frühere Forschungen nahegelegt haben, dass eine direkte Beeinflussung der PLCG2-Aktivität schädlich sein könnte, konzentriert sich diese Studie auf die Identifizierung von Faktoren in PLCG2 vor- oder nachgelagerten pathophysiologischen Stoffwechselwegen. Während PLCG2 bisher vor allem in Mikroglia untersucht wurde, weil man dachte, dass es nur in diesem Zelltyp exprimiert wird, deuten die Ergebnisse auch auf Aktivität in glutamatergen Neuronen hin. PLCG2 scheint in Synapsen vorhanden und an der synaptischen Konnektivität beteiligt zu sein. Die vorläufigen Ergebnisse deuten also auf vielfältige Funktionen von PLCG2 im Gehirn hin. Das Ziel dieses Verbundprojekts ist es, PLCG2-bezogene Signalwege in verschiedenen Zelltypen zu entschlüsseln und potenzielle Angriffspunkte für Medikamente zu charakterisieren. Das Hauptziel dieses Projektteils liegt auf der Untersuchung von PLCG2 in einem 3D-Gehirngewebemodell, welches aus induzierten pluripotenten Stammzellen entwickelt und kürzlich zur Modellierung der Alzheimer-Krankheit verwendet wurde.