Die Aggregation des Proteins Alpha-Synuclein in Neuronen und Oligodendrozyten im Gehirn verursacht eine Gruppe von neurodegenerativen Krankheiten, die sogenannten Synucleinopathien. Dazu zählen u. a. die Parkinson-Krankheit, die Demenz mit Lewy-Körperchen und die Multiple Systematrophie. Da es aktuell keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsmöglichkeiten gibt, ist es entscheidend, das Wissen über die molekularen Ursachen und Folgen der Alpha-Synuclein-Pathologie zu vertiefen, um neue therapeutische Targets zu identifizieren und so wirksamere therapeutische Maßnahmen zu entwickeln. In Vorläuferprojekten wurden bereits große Datensätze auf Basis von Patientenmaterial generiert, sowie entsprechende Zellmodelle erstellt. In einem solchen Zellmodell mit einer Überexpression von Alpha-Synuclein konnten bereits diverse Screens von Substanzen durchgeführt werden, um molekulare Targets und arzneimittelähnliche Verbindungen auf ihre Fähigkeit hin zu identifizieren, die Synuclein-induzierte Toxizität zu reduzieren. Im Rahmen des SynOD-Projekts sollen nun diese großen OMICS-Datensätze zusammengeführt und mit leistungsstarken IT-Methoden erforscht werden, um so eine integrierte Karte all jener molekularen Signalwege zu erstellen, die an der Entstehung von Synucleinopathien beteiligt sind. Schwerpunkt ist die Identifizierung von Wirkstoff-Targets. Nach der Bestätigung von Genen und Proteinen, die als therapeutische Ziele in Frage kommen, werden in diesem Teilprojekt funktionelle Studien durchgeführt, um ihre Auswirkungen auf die pathophysiologische Ereigniskette im Zusammenspiel mit Interaktionspartnern zu verstehen. Schließlich werden Interventionsstrategien, die sich auf neuartige Targets konzentrieren, initialisiert und ihre Auswirkungen auf die Konformationsverschiebung von Alpha-Synuclein getestet. Dies wird dazu beitragen, die Auswirkungen potenzieller Arzneimittelkandidaten in menschlichen Zellmodellen für Synucleinopathien zu beurteilen.

Die Aggregation von Alpha-Synuclein in Neuronen und/oder Oligodendrozyten spielt bei einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen, die gemeinsam als Synucleinopathien bezeichnet werden, eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie. Zu den Synucleinopathien zählen die Parkinson-Erkrankung, die Multisystematrophie (MSA) und die Demenz mit Levy-Körperchen (DLB). Im Vorfeld des aktuellen Projektes haben die einzelnen Projektpartner eine große Menge an MultiOmics-Datensätzen erhoben, die jetzt in einem integrativen Ansatz analysiert werden sollen. In einem Zellmodell für Synucleinopathien wurden genomweite Analysen durchgeführt hinsichtlich Transkriptom, DNA-Methylierung und mikro-RNAs sowie eine Proteomanalyse. Neben diesen observationalen Studien, wurden auch funktionelle Studien durchgeführt, indem eine genomweite siRNA-Bibliothek sowie Screenings mit zwei Substanzbibliotheken (1.600 zugelassene Substanzen mit bekanntem Wirkmechanismus, 50.000 Substanzen, die einen möglichst großen chemischen Raum abdecken) in dem Zellmodell untersucht wurden. Im Rahmen dieses Projekts sollen diese Daten, die im Zellmodell für Synucleinopathienerhoben wurden, erneut überprüft werden. Die Daten für Transkriptom, DNA-Methylierung undmikro-RNAs sowie eine Proteomanalyse sollen nach aktuellsten Datenbank-Ständen erneut annotiert werden, um so eine bessere Vergleichbarkeit zu anderen Datensätzen zu haben, die innerhalb des Konsortiums bearbeitet werden. Daten aus den funktionellen Studien sollen ebenfalls anhand neuester Datenbankstände reanalysiert werden hinsichtlich der Zielstrukturen der siRNAs sowie deruntersuchten Substanzen. Die Aufbereitung der Datensätze wird dabei in enger Abstimmung mit den anderen Projektpartnern erfolgen. Letztlich werden die aufbereiteten Datensätze dem Konsortium für die folgenden integrativen Analysen sowie Validierungsarbeiten in biologischen Modellen zur Verfügung gestellt.