Spezifische Ziele des Projekts sind: - über miRNAome Daten neue, essentielle miRNAs zu identifizieren und zu charakterisieren - die Rolle inflammatorischer Prozesse sowie beteiligter Zelltypen in verschiedenen Phasen der Herzregeneration zu untersuchen (Fokus Monozyten und Makrophagen);  - Multiomics Datensets von nicht-regenerierenden Herzen aus Maus und Schwein nach Myokardinfarkt für vergleichende Analysen zu generieren; - im Tier ermittelte Signalwege und Mechanismen mit humanen Patienten-Daten zu vergleichen.

Die Herzregeneration ist ein komplexer Prozess, der auf verschiedenen Raum- und Zeitskalen abläuft. Generell findet Herzregeneration bei einem Myokardinfarkt in Säugetieren nur sehr limitiert im Bereich der Infarzierung statt, wobei schlussendlich das infarzierte Gewebe in eine nicht suffiziente Narbe umgewandelt wird. Der Zebrafisch hingegen beginnt nachfolgend mit der Auflösung des Narbengewebes, induziert Herzmuskelzellteilung und stellt entsprechend die Herzform und Funktion komplett wieder her. Die unterschiedlichen Antworten von Zebrafisch, Maus, Schwein und Mensch nach einem Myokardinfarkt soll genutzt werden, um mittels Hochdurchsatzverfahren einen Einblick in die Regulation von Genen, Proteinen und epigenetischen Prozessen zu bekommen. Dafür werden zeitlich aufgelöste Omics Daten von Zebrafisch und Maus nach  Myokardinfarkt aufgenommen und analysiert. Ein besonderer Fokus wird die Entschlüsselung des dynamischen Zwischenspiels von Genen, Proteinen und Zellen während der Organheilung in den unterschiedlichen Tiermodellen sein. Diese werden wir durch regressionsbasierte Analysen und logische Multiskalenmodelle angehen. Diese detaillierten Vergleiche werden neue Gene und Moleküle und deregulierte Signalwege aufdecken, die den Verlust der Herzregeneration im erwachsenen Maus- und Schweineherzen erklären können. Im Arbeitspaket 1 werden die unterschiedlichen quantitativen Omics-Daten integriert und analysiert, um einen ganzheitlichen Überblick über die genetischen, epigenetischen und miRNA Veränderungen im Zebrafisch-, Maus- und Schweineherz während der Regeneration zu erlangen. Im 2. Arbeitspaket wird ein mechanistisches odell der molekularen Prozesse der Herzregeneration erstellt, indem differentiell regulierte Gene, Transkriptionsfaktoren und Proteine in einem zellweiten, globalen Proteininteraktionsnetzwerk kombiniert werden.

Ziel ist es, die Chromatinveränderungen, die in dedifferenzierenden Kardiomyozyten auftreten, aufzudecken, die Faktoren zu identifizieren, die für diese Veränderungen verantwortlich sind und deren funktionale Bedeutung während der Herzregeneration zu verstehen. Ziel 1: Die Erstellung von epigenomischen Datensätzen von Kardiomyozyten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Herzregeneration des Zebrafisches. Diese Datensätze werden mit denen anderer Teilprojekte des Konsortiums zur Entwicklung eines dynamischen Berechnungsmodells der kardialen Regeneration verwendet; Genomweite Kartierung der Cytosinmethylierung und ChIP-seq zur genomweiten Identifizierung der Histon-Modifizierungsprofile; Korrelation der genomweiten Profile von epigenetischen Modifikationen mit Expressionsprofilen in Kardiomyozyten während der Herzregeneration. Ziel 2: Die funktionale Bedeutung von vorhergesagten Schlüsselmolekülen in der Herzregeneration zu verstehen; Etablierung von loss of function und gain of function Modellen zur Analyse der Funktion von epigenetischen Modifikatoren im Zebrafisch und in Mäusen; Analyse der Funktion von epigenetischen Modifikatoren während der Zebrafisch-Herzregeneration und in der Verbesserung der Herzfunktion nach myokardialer Verletzung in Mäusen.