Im Rahmen der SYMBOL-HF Initiative sollen mithilfe des Zebrafischmodells molekulare Netzwerke und potenziell durch kleine Moleküle beeinflussbare Zielstrukturen der Herzinsuffizienz identifiziert, validiert und detailliert charakterisiert werden.  Die systematische Aufklärung der genetischen Ursachen der Herzinsuffizienz, die detaillierte Charakterisierung der zugrunde liegenden Gene und Signalwege sowie der molekularen Netzwerke ist essentiell, um potenzielle molekulare und therapeutisch manipulierbare Zielstrukturen der Herzinsuffizienz zu definieren. Desweiteren erfolgt in dem Vorhaben die Modellierung des Zusammenspiels der genetischen Faktoren, die die Entwicklung und Aufrechterhaltung der Herzfunktion kontrollieren. Dazu wird bestehendes Wissen über die Genregulation im Herzen sowie Transkriptomprofile von Tiermodellen und Patienten mit Herzinsuffizienz verwendet. Daraus sollen Zusammenhänge zwischen beteiligten Genen identifiziert, Verknüpfungen zwischen Signalwegen hergestellt und Interaktionen der einzelnen Genregulationen aufgezeigt werden. Algorithmen und mathematische Methoden werden entwickelt, die mit Hilfe von Ranginformationen auch artübergreifende Daten in die Bildung eines gemeinsamen Modells einbinden können.

Dieses Projekt ist ein systembiologisch basierter Ansatz zur Identifikation molekularer Mechanismen, die für die Entwicklung der Herzinsuffizienz eine Rolle spielen. Hierfür steht ein großes Kollektiv von Herzinsuffizienzpatienten zur Verfügung. Durch extensive Charakterisierung des Genoms, des Transkriptoms und des miRNoms werden Signalnetzwerke identifiziert, die für die Pathogenese der Herzinsuffizienz eine wichtige Rolle spielen. Weiterhin stehen patientenspezifische Modelle zur Verfügung (Mausmodelle und iPS Zell-Linien, die humane Herzinsuffizienzmutationen imitieren), um die interessante Signaltransduktionskaskaden genauer zu evaluieren. Das Vorhaben gliedert sich in drei wesentliche Arbeitsbereiche: 1. Charakterisierung von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz; 2. Charaktisierung einer Mauslinie mit Herzinsuffizienz (Titin knock-in Mauslinie); 3. Charakterisierung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) Zellen von Patienten mit Herzinsuffizienz.

Kardiomyopathien spielen eine wesentliche Rolle in der Entstehung der Herzinsuffzienz (HI). Die zugrunde liegenden molekularen Ursachen umfassen eine Vielzahl von Signalwegen einschließlich der Detektion, Prozessierung und Weiterleitung von biomechanischer Belastung und Stress (sog. Mechanotransduktion). Das Ziel dieses Projektes ist es, systematisch die durch biomechanischen Stress aktivierten Signalwege, die zur Entwicklung der dilatativen Kardiomyopathie beitragen, zu identifizieren und charakterisieren. Hierzu sollen kombinierte experimentelle und bioinformatische Versuchsansätze verfolgt werden. Es ist geplant, bereits vorliegende Datensätze zu Expressionsprofilen aus in vitro- (Dehnung-Modelle von Kardiomyozyten) und in vivo-Versuchen (zwei Mausmodelle der dilatativen Kardiomyopathie) zu verwenden, um: 1) diese Daten auf mRNA-und microRNA (miR) Expressionsprofile von eng verwandten Modelle mit dem Ziel, die zugrunde liegenden Mechanismen, die zentrale Signalmoleküle zu identifizieren und miRs integrieren; 2) diese Gene/Proteine bzw. miRs in vitro und 3) in vivo (ein neues „Knockout"-Maus-Modell soll generiert werden) im Kontext von (biomechanischen) Stress zu analysieren; 4) diese Ergebnisse in einen Gentherapie-Ansatz unter Nutzung von Adeno-assoziierten Viren (AAV) zu überführen. Der Arbeitsplan umfasst die folgenden Schritte: 1) Integration von mRNA und microRNA-Expressionsprofilen zur Identifizierung neuer Zielgene und miRs; 2) In- vitro-Analysen von neuen Genen und miRs; 3) In-vivo-Analyse eines neu generierten Knockout-Mausmodells; 4) Translation in einen potenziell therapeutischen Ansatz.