Ziel des Verbundes ist es Stoffwechsel- und Signalnetzwerke in Isocitratdehydrogenase-mutierten und Wildtyp Gliomen zu untersuchen. Gliome sind Tumore, die im Zentralnervensystem auftreten. Die systemorientiere Modellierung der Soffwechsel- und Signalnetzwerke in diesen Tumoren soll ihren Einfluss auf die Erkrankung und mögliche Therapien aufklären. Die Arbeitsgruppe am DKFZ übernimmt die Koordination des Verbunds und ist wissenschaftlich für die Aufgabenbereiche des Teilprojekts 2 zuständig: zum einen die experimentellen Analysen des Tryptophan- und NAD-Stoffwechsels, zum anderen die Integration der experimentellen und theoretischen Ergebnisse des Verbundes mit klinischen Daten.  Im Einzelnen werden Expressionsanalysen der am Tryptophan- und NAD-Stoffwechsel beteiligten Enzyme sowie korrespondierende zielgerichtete metabolische Messungen in Isocitratdehydrogenase-mutierten und Wildtyp Gliomzellen und Geweben durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Messungen werden verwendet, um das kinetische Modell des Tryptophan- und NAD-Stoffwechsels aus Teilprojekt 1, zu überprüfen und zu verfeinern. Darüber hinaus werden die erhaltenen Ergebnisse verwendet, um Marker für die Aktivität der spezifischen Stoffwechselwege in Isocitratdehydrogenase-mutierten oder Wildtyp-Gliomen zu extrahieren. Das Ziel ist, schließlich Marker zu definieren, die eine Voraussage des Therapieansprechens, beispielsweise bei  Hemmung des Tryptophan- oder NAD-Stoffwechsels bei Gliom-Patienten, erlauben, sowie Marker für die Wirksamkeit dieser Behandlungen zu identifizieren. Das zweite Arbeitspacket in Teilprojekt 2 ist, unsere experimentellen und Modellergebnisse mit den klinischen Daten zu integrieren. Die TCGA Datenbank, die umfassende Datensätze von über 300 niedriggradigen Gliomen und 500 Glioblastomen enthält, wird mit Hilfe der im Verbund entwickelten Modelle und Signaturen analysiert. Die Ergebnisse dieser Analysen werden dann mit den verfügbaren klinischen Daten kombiniert.

Teilprojekt 4 untersucht die Rolle des mammalian target of Rapamycin (mTOR) Signalnetzwerkes und seiner Interaktion mit dem Tryptophan- und Nicotinamidadenindinucleotid-Stoffwechsel sowie dem Aryl-hydrocarbonrezeptor-Signalweg. mTOR ist ein zentraler Stoffwechselregulator, der Signale aus dem Aminosäurestoffwechel mit Signalnetzwerken und dem Energiestatus integriert und zelluläres Wachstum fördert. Die mTOR-Aktivität ist in der Mehrzahl der Tumoren verändert. Somit ist mTOR als therapeutisches Zielmolekül in der Krebstherapie von besonderer Bedeutung. In einem kombinierten theoretisch-experimentellen Ansatz werden in Teilprojekt 4 die Wechselwirkungen zwischen Medikamenten, die mTOR, den Tryptophan-, den Nicotinamidadenindinucleotid-Stoffwechsel und/oder den Aryl-hydrocarbonrezeptor beeinflussen, untersucht, und die Vorhersagekraft unserer Computermodelle für die individuelle Therapieantwort validiert.

Das Teilprojekt 1 wird dabei unter Zuhilfenahme von innerhalb wie außerhalb des Projektes verfügbaren Hochdurchsatzdaten eine theoretische Modellierung des metabolischen Aspektes dieser Krankheit vornehmen. Eine besondere Rolle spielt dabei die Analyse des in Gliomen häufig mutierten Enzyms Isocitratdehydrogenase, welches Pertubationen im Tryptophan-Metabolismus induziert. Das Modell wird im weiteren Verlauf des Projektes in ein sowohl relevante Signal-, als auch Stoffwechselwege umfassendes Gesamtmodell integriert werden. Eine Analyse dieses Modells wird es u.a. erlauben die Auswirkungen einer Pertubation des Tryptophanstoffwechsels auf alle Komponenten des Gesamtmodells und damit auf maligne Gliome zu studieren und zu verstehen. Dies wird es ermöglichen kombinatorische Interventionsstrategien mit relevanten therapeutischen Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis bei Gliom-Patientinnen und -Patienten mit und ohne Isocitratdehydrogenase-Mutationen zu entwickeln.

In Teilprojekt 3 wird die Arbeitsgruppe am UFZ den Aryl-Hydrocarbon Rezeptor (AHR)-Signalweg untersuchen. Dazu wird AHR liganden- (Kynurenin, Kynureninsäure) und kontextspezifisch (Zellen mit dysfunktionaler Isocitratdehydrogenase und der entsprechende Wildtyp) aktiviert und die resultierenden Veränderungen auf DNA-, Gen- und Proteinebene untersucht. Darüber hinaus werden öffentlich zugängliche Genexpressions- und DNA-Bindungsdaten herangezogen, um eine gliomspezifische AHR Aktivierungssignatur zu etablieren und so die Beurteilung der Aktivität und Rolle des AHR Signalweges in humanem Gliomgewebe zu ermöglichen. Die erzielten Ergebnisse werden in das Netzwerkmodel eingebracht und dienen so seiner Anpassung.