Verbund

TIL-REP: Untersuchungen zu Mechanismen, Kinetik und Zusammensetzung von T-Zell Infiltraten in Tumoren Melanom und Pankreakrebs

Hautkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs sind häufige und in ihrem Verlauf sehr aggressive Krebserkrankungen, die jedes Jahr viele Todesopfer fordern. Wie für viele Krebserkrankungen so stehen auch für diese beiden Krebsarten trotz intensiver Forschungsanstrengungen bislang vor allem nur breit und relativ unspezifisch angelegte Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Auch sind die tatsächlichen Heilungschancen teilweise sehr gering. Vielfältige Hinweise deuten aber auf eine grundsätzlich schützende Funktion des Immunsystems bei diesen Krebsarten hin. Der Juniorverbund „TIL-REP“ untersucht Mechanismen, Verlauf und Zusammensetzung der sogenannten T-Zellen des Immunsystems, die in das Krebsgewebe beim Hautkrebs und beim Bauchspeicheldrüsenkrebs eindringen. Dazu werden molekularbiologische Analysen an Patientenmaterial, Zellkulturen sowie in einem Tiermodell vorgenommen. Wichtige Ziele sind die Erfassung und Charakterisierung der in diesen Krebsarten auftretenden unterschiedlichen T-Zell-Typen. Des Weiteren wird ein umfassendes mathematisches Modell aus diesen zusammengeführten Datensätzen entwickelt. Ausgehend davon sollen dann Ansätze für neue Behandlungsmöglichkeiten abgeleitet werden, die u. a. auch den Einsatz immunstimulierender Antikörper oder Impfstoffe umfassen könnten. Im e:Med-Verbund „TIL-REP“ arbeiten fünf Arbeitsgruppen des Deutschen Krebsforschungszentrums, der Universität Heidelberg sowie der Firma TRON - Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz, gemeinnützige GmbH unter der Leitung von exzellenten, jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Lösung dieser Aufgabe.

Teilprojekte

Abgeschlossen

Teilprojekt DKFZ Heidelberg

Förderkennzeichen: 01ZX1403A
Gesamte Fördersumme: 686.816 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Isabel Poschke
Adresse: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Abt. Molekulare Grundlagen Gastrointestinaler Tumoren (G180)
Im Neuenheimerfeld 280
69120 Heidelberg

Teilprojekt DKFZ Heidelberg

Ziele des Verbundes sind: 1. Entwicklung von (mathematischen und Tier-)Modellen um Verhalten von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) zu verstehen und vorherzusagen; 2. Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TZR)-Genprofilen als Biomarker für in vitro und in vivo-Monitoring von T-Zell-Antworten; 3. Entwicklung/Optimierung T-Zell-basierter Therapien, insbesondere für Patienten mit Pankreasadenokarzinomen. Arbeitsschritte sind: Untersuchung klonaler Veränderungen/Dynamik der TIL-Antwort im Maustumormodell; Entwicklung eines Daten-basierten mathematischen Modells welches die Entstehung des TIL-Repertoires beschreibt, quantifiziert und seine Veränderung durch immuntherapeutische Ansätze vorhersagt; Analyse des TIL-Repertoires in humanen Tumorbiopsien von Melanom- und Pankreaskarzinompatienten durch Phänotypisierung und Next-Generation TZR-Sequenzierung. Basierend auf Daten aus der Maus zur T-Zell-Infiltration im Tumor wird ein mathematisches Modell entwickelt, welches T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung in den relevanten Organen berücksichtigt. Insbesondere wird der quantitativ Effekt verschiedener immunmodulatorischer Antikörper in das mathematische Modell eingebaut und so optimale Kombinationsbehandlungen identifizieren. Unterstützt durch unsere Modellierungsergebnisse sollen T-Zell-Rezeptor-Sequenzierungsdaten aus Patientenproben statistisch analysiert und unter Einbeziehung weiterer klinischer Daten interpretiert werden. Dafür wird die klonale Zusammensetzung frischer und kultivierter humaner TIL mittels TZR-Genanalyse bestimmt. In Blut- und Gewebeproben von Melanom- und Pankreaskrebspatienten wird untersucht ob im Tumor vermehrt Tumor-reaktive T-Zellen vorkommen, wie sich die T-Zell Zusammensetzung in unterschiedlichen Tumorbereichen, in Primär- und Sekundärtumoren, in Kultur und bei erfolgreicher/-loser Therapie verändert. Die TZR-Analyse soll als prognostischer und pharmakodynamischer Biomarker, insbesondere im Hinblick auf Immuntherapiestudien, etabliert werden.

Abgeschlossen

Teilprojekt Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Förderkennzeichen: 01ZX1403B
Gesamte Fördersumme: 1.111.068 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Jessica Hassel
Adresse: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg, Hautklinik
Im Neuenheimer Feld 440
69120 Heidelberg

Teilprojekt Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Ziele des Verbundes sind: 1. Entwicklung von (mathematischen und Tier-)Modellen um Verhalten von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) zu verstehen und vorherzusagen; 2. Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TZR)-Genprofilen als Biomarker für in vitro und in vivo-Monitoring von T-Zell-Antworten; 3. Entwicklung/Optimierung T-Zell-basierter Therapien, insbesondere für Patienten mit Pankreasadenokarzinomen. Arbeitsschritte sind: Untersuchung klonaler Veränderungen/Dynamik der TIL-Antwort im Maustumormodell; Entwicklung eines Daten-basierten mathematischen Modells welches die Entstehung des TIL-Repertoires beschreibt, quantifiziert und seine Veränderung durch immuntherapeutische Ansätze vorhersagt; Analyse des TIL-Repertoires in humanen Tumorbiopsien von Melanom- und Pankreaskarzinompatienten durch Phänotypisierung und Next-Generation TZR-Sequenzierung. Basierend auf Daten aus der Maus zur T-Zell-Infiltration im Tumor wird ein mathematisches Modell entwickelt, welches T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung in den relevanten Organen berücksichtigt. Insbesondere wird der quantitativ Effekt verschiedener immunmodulatorischer Antikörper in das mathematische Modell eingebaut und so optimale Kombinationsbehandlungen identifizieren. Unterstützt durch unsere Modellierungsergebnisse sollen T-Zell-Rezeptor-Sequenzierungsdaten aus Patientenproben statistisch analysiert und unter Einbeziehung weiterer klinischer Daten interpretiert werden. Dafür wird die klonale Zusammensetzung frischer und kultivierter humaner TIL mittels TZR-Genanalyse bestimmt. In Blut- und Gewebeproben von Melanom- und Pankreaskrebspatienten wird untersucht ob im Tumor vermehrt Tumor-reaktive T-Zellen vorkommen, wie sich die T-Zell Zusammensetzung in unterschiedlichen Tumorbereichen, in Primär- und Sekundärtumoren, in Kultur und bei erfolgreicher/-loser Therapie verändert. Die TZR-Analyse soll als prognostischer und pharmakodynamischer Biomarker, insbesondere im Hinblick auf Immuntherapiestudien, etabliert werden.

Abgeschlossen

Teilprojekt Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Förderkennzeichen: 01ZX1403C
Gesamte Fördersumme: 441.789 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Mustafa Diken
Adresse: TRON - Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz gemeinnützige GmbH
Freiligrathstr. 12
55131 Mainz

Teilprojekt Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Ziele des Verbundes sind: 1. Entwicklung von (mathematischen und Tier-)Modellen um Verhalten von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) zu verstehen und vorherzusagen; 2. Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TZR)-Genprofilen als Biomarker für in vitro und in vivo-Monitoring von T-Zell-Antworten; 3. Entwicklung/Optimierung T-Zell-basierter Therapien, insbesondere für Patienten mit Pankreasadenokarzinomen. Arbeitsschritte sind: Untersuchung klonaler Veränderungen/Dynamik der TIL-Antwort im Maustumormodell; Entwicklung eines Daten-basierten mathematischen Modells welches die Entstehung des TIL-Repertoires beschreibt, quantifiziert und seine Veränderung durch immuntherapeutische Ansätze vorhersagt; Analyse des TIL-Repertoires in humanen Tumorbiopsien von Melanom- und Pankreaskarzinompatienten durch Phänotypisierung und Next-Generation TZR-Sequenzierung. Basierend auf Daten aus der Maus zur T-Zell-Infiltration im Tumor wird ein mathematisches Modell entwickelt, welches T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung in den relevanten Organen berücksichtigt. Insbesondere wird der quantitativ Effekt verschiedener immunmodulatorischer Antikörper in das mathematische Modell eingebaut und so optimale Kombinationsbehandlungen identifizieren. Unterstützt durch unsere Modellierungsergebnisse sollen T-Zell-Rezeptor-Sequenzierungsdaten aus Patientenproben statistisch analysiert und unter Einbeziehung weiterer klinischer Daten interpretiert werden. Dafür wird die klonale Zusammensetzung frischer und kultivierter humaner TIL mittels TZR-Genanalyse bestimmt. In Blut- und Gewebeproben von Melanom- und Pankreaskrebspatienten wird untersucht ob im Tumor vermehrt Tumor-reaktive T-Zellen vorkommen, wie sich die T-Zell Zusammensetzung in unterschiedlichen Tumorbereichen, in Primär- und Sekundärtumoren, in Kultur und bei erfolgreicher/-loser Therapie verändert. Die TZR-Analyse soll als prognostischer und pharmakodynamischer Biomarker, insbesondere im Hinblick auf Immuntherapiestudien, etabliert werden.