Ziele des Verbundes sind: 1. Entwicklung von (mathematischen und Tier-)Modellen um Verhalten von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) zu verstehen und vorherzusagen; 2. Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TZR)-Genprofilen als Biomarker für in vitro und in vivo-Monitoring von T-Zell-Antworten; 3. Entwicklung/Optimierung T-Zell-basierter Therapien, insbesondere für Patienten mit Pankreasadenokarzinomen. Arbeitsschritte sind: Untersuchung klonaler Veränderungen/Dynamik der TIL-Antwort im Maustumormodell; Entwicklung eines Daten-basierten mathematischen Modells welches die Entstehung des TIL-Repertoires beschreibt, quantifiziert und seine Veränderung durch immuntherapeutische Ansätze vorhersagt; Analyse des TIL-Repertoires in humanen Tumorbiopsien von Melanom- und Pankreaskarzinompatienten durch Phänotypisierung und Next-Generation TZR-Sequenzierung. Basierend auf Daten aus der Maus zur T-Zell-Infiltration im Tumor wird ein mathematisches Modell entwickelt, welches T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung in den relevanten Organen berücksichtigt. Insbesondere wird der quantitativ Effekt verschiedener immunmodulatorischer Antikörper in das mathematische Modell eingebaut und so optimale Kombinationsbehandlungen identifizieren. Unterstützt durch unsere Modellierungsergebnisse sollen T-Zell-Rezeptor-Sequenzierungsdaten aus Patientenproben statistisch analysiert und unter Einbeziehung weiterer klinischer Daten interpretiert werden. Dafür wird die klonale Zusammensetzung frischer und kultivierter humaner TIL mittels TZR-Genanalyse bestimmt. In Blut- und Gewebeproben von Melanom- und Pankreaskrebspatienten wird untersucht ob im Tumor vermehrt Tumor-reaktive T-Zellen vorkommen, wie sich die T-Zell Zusammensetzung in unterschiedlichen Tumorbereichen, in Primär- und Sekundärtumoren, in Kultur und bei erfolgreicher/-loser Therapie verändert. Die TZR-Analyse soll als prognostischer und pharmakodynamischer Biomarker, insbesondere im Hinblick auf Immuntherapiestudien, etabliert werden.