In dem Vorhaben werden die molekularen Mechanismen des Vorhofflimmerns (VHF) unter Generierung mehrerer -omics Datensätze durch molekulare Versuchsansätze und geeignete Tiermodelle untersucht. Ziele des Vorhabens sind: 1) Untersuchung multipler -omics Daten (Transkriptom, miRNA, Proteome, Metabolome und Epigenome) im Vorhofgewebe und blut-basierten Proben; 2) Translation der Ergebnisse durch molekulare und experimentelle Ansätze etablierter VHF-Tiermodelle (Maus, Schaf, Zebrafisch). Desweiteren werden Untersuchung der klinischen Epidemiologie des VHF, seiner spezifischen Subtypen sowie der Risikoprädiktion durch Kandidatenevaluation sowie Testung auf eine klinisch sinnvoll einsetzbare Risikoprädiktion durchgeführt. Die Ziele sind hier (Neu)Definition und Beschreibung von VHF-Phänotypen um erbliche Merkmale, Endophänotypen, Bildgebung und assoziierte Krankheiten, 3) Untersuchung der Epidemiologie von Biomarkern und omics-abgeleiteten Kandidaten  für die Charakterisierung der VHF-Phänotypen, 4) Entwicklung und Validierung eines über den aktuell empfohlenen Risikoalgorithmus hinausgehendes Risikoprädiktionsmodells. Die Arbeitsplanung umfasst folgende Arbeitspakete: 1) Explorative Analyse von verschiedenen omics Markern  im Vorhofgewebe und in blut-basierten Proben der gleichen VHF-Patienten. 2) Charakterisierung der Funktion und Regulation von Kandidatengenen und -pathways durch molekulare und zelluläre Experimente. 3) Charakterisierung von Kandidatengenen und -pathways in verschiedenen Tiermodellen (Maus, Zebrafisch, Schaf). 4) Neue Definition klinischer VHF-Phänotypen. 5) Bescheibung der Verteilung von intermediären und Krankheitsphänotypen sowie eine Selektion von Risikomarkern. 6) Weiterentwicklung der VHF-Risikomodelle basierend auf omics und Biomarkerdaten. 7) Replikation und Validierung der Biomarker und Risikomodelle in unabhängigen Kohorten.

In dem Vorhaben wird das Ziel verfolgt, die Harmonisierung der Daten aus verschiedenen Quellen innerhalb des Gesamtverbundes symAtrial und die Bereitstellung der IT-Infrastruktur sicherzustellen, um standortübergreifend die notwendigen Daten auszutauschen und zentral die Ergebnisse zu vereinigen und für Folgeanalysen bereitzustellen. Ein weiteres Ziel ist die Analyse von verschiedenen Omics-Daten, die innerhalb des Konsortiums vorliegen. Diese sollen in Bezug auf für das Vorhofflimmern relevante Endpunkte hin ausgewertet werden. Insbesondere umfasst dies die Analyse der longitudinalen Expressiondaten der Gutenberg-Gesundheitsstudie. Diese Daten müssen jedoch vorher noch harmonisiert und qualitätskontrolliert werden. Innerhalb des Vorhabens wird ein Server aufgesetzt, der neben einem Content-Management-System eine Datenbanklösung für die Verwaltung von Ergebnisdaten verschiedenster Experimente bereitstellt. Dazu wird überprüft, ob die Software MOLGENIS den Anforderungen genügt, andernfalls wird versucht sie zu erweitern, bzw. eine eigene MySQL-Datenbank entwickelt. Desweiteren werden die longitudinalen Genexpressionsdaten harmonisiert. Dazu müssen die notwendigen Prozeduren für die Anwendung auf Hochdurchsatzdaten angepasst werden. Anschließend werden für diese Daten und die weiteren vorliegenden Genexpressionsdaten Analysen auf einen Zusammenhang mit Vorhofflimmern und verwandten Phänotypen durchgeführt. Weiterhin werden genomweite Assoziationsanalysen für diese Phänotypen gerechnet.

Die Projektpartner haben bereits genetische Daten, sowie Hochdurchsatzdaten für Transkriptom, Proteom und Metabolom in einer klinischen Kohorte erhoben. Ziel dieses Vorhabens ist es, aus diesen Daten transkriptionelle und posttranskriptionelle regulatorische Netzwerke zu rekonstruieren und deren Relevanz für die Krankheitsentstehung zu charakterisieren. Dieses regulatorische Netzwerk soll schlussendlich in einen blutbasierten Omics-Biomarker für die Diagnose von Vorhofflimmern übersetzt werden. Dazu werden deregulierte Transkriptionsfaktoren und deren Zielgene durch eine integrierte Analyse differentieller Genexpression und statistischer Sequenzmodelle identifiziert. Posttrankriptionelle Regulation lässt sich durch eine weitere Integration mit differentiell exprimierten microRNAs und Proteinen charakterisieren. Desweiteren werden regulatorische genetische Varianten in Genorten annotiert, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Dazu verwenden eQTL-Daten aus dem Herzen, DNA-Methylierungsdaten und öffentlich zugängliche Chromatindaten. Schlussendlich werden die Ergebnisse der Einzelanalysen in ein krankheitsassoziiertes regulatorisches Netzwerk kombiniert. Dieses kombinierte Netzwerk dient dann als Basis zur Identifizierung möglicher blutbasierter Omics-Biomarker.

Die Projektpartner haben bereits genetische Daten, sowie Hochdurchsatzdaten für Transkriptom, Proteom und Metabolom in einer klinischen Kohorte erhoben. Ziel dieses Teilprojekts ist es aus diesen Daten transkriptionelle und posttranskriptionelle regulatorische Netzwerke zu rekonstruieren und deren Relevanz für die Krankheitsentstehung zu charakterisieren. Dieses regulatorische Netzwerk soll schlussendlich in einen blutbasierten Omics-Biomarker für die Diagnose von Vorhofflimmern übersetzt werden. Dazu identifizieren wir deregulierte Transkriptionsfaktoren und deren Zielgene durch eine integrierte Analyse differentieller Genexpression und statistischer Sequenzmodelle. Posttrankriptionelle Regulation lässt sich durch eine weitere Integration mit differentiell exprimierten microRNAs und Proteinen charakterisieren. Desweiteren werden regulatorische genetische Varianten in Genorten annotiert, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Dazu werden eQTL Daten aus dem Herzen, DNA-Methylierungsdaten und öffentlich zugängliche Chromatindaten verwendet. Schlussendlich werden die Ergebnisse der Einzelanalysen in ein krankheitsassoziiertes regulatorisches Netzwerk kombiniert. Dieses kombinierte Netzwerk dient dann als Basis zur Identifizierung möglicher blutbasierter Omics-Biomarker.