Teilprojekt eines Verbundes

Quantitative Analyse der globalen Translation während der "Unfolded Protein Response" in Gliomen

Förderkennzeichen: 01ZX1401D
Fördersumme: 366.874 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Jan Medenbach
Adresse: Universität Regensburg, Fakultät für Biologie und Vorklinische Medizin, Institut für Biochemie, Genetik und Mikrobiologie, Lehrstuhl für Biochemie I
Universitätsstr. 31
93053 Regensburg

Glioblastome gehören zu den häufigsten und aggressivsten Hirntumoren. Ein wesentlicher Grund für diese schlechte Prognose ist das invasive Wachstum der Tumorzellen, die das umliegende Hirngewebe weitläufig infiltrieren. Dabei hilft den Zellen eine besondere Stoffwechselreaktion - die "Ungefaltete Proteinantwort" (Unfolded Protein Response, UPR). Diese ist Untersuchungsobjekt des Verbundes. Das Endoplasmatische Retikulum (ER) ist ein essentielles zelluläres Organell mit vielfältigen Aufgaben, dessen Beeinträchtigung zu einer schnellen Reaktion, der UPR führt. Diese hat das Ziel die ER-Funktion und die zelluläre Homöostase wiederherzustellen, oder, falls dies nicht möglich ist, den programmierten Zelltod auszulösen. Dazu werden mehrere Proteine aktiviert mit der Folge einer transkriptionellen und  translationalen Umprogrammierung der Zelle. Eine chronische Aktivierung der UPR kann bei einer Reihe von Krankheiten beobachtet werden, insbesondere in Tumoren. Dies hat häufig dramatische Folgen für die Therapie: trotz anhaltendem ER-Stress überleben Tumorzellen und die aktive UPR kann zu einer Chemoresistenz führen. Trotz der großen klinischen Relevanz fehlt jedoch ein detailliertes Verständnis dieses wichtigen Signalwegs. Ziel der Arbeit ist es, durch den Einsatz von ‚Ribosomal Profiling' quantitative und transkriptomweite Einblicke in die Reprogrammierung der zellulären Translation während der UPR in Gliomzellen zu gewinnen. Globale Analysen der Translation mittels ‚Ribosomal Profiling' werden durchgeführt. Die Daten werden analysiert und mittels Massenspektrometrie überprüft. Die Verwendung einer Reihe an unterschiedlichen Zelltypen erlaubt es, die speziell in Gliomen stattfindenden Veränderungen während der UPR quantitativ zu beschreiben. Basierend auf dieser Datengrundlage ist geplant, die molekularbiologische Wirkung des Chemotherapeutikums Bortezomib, einem bekannten Modulator der UPR mit breiter klinischer Anwendung, auf die Gliomzellen abzubilden.