Mit Hilfe der Mikrofluidik können Organe des Menschen imitiert werden, um Lebensfunktionen des menschlichen Organismus im Labor nachzuempfinden und so Testsysteme für die Wirkstoffforschung zu realisieren, denn die Mikrofluidik erlaubt die organähnliche Perfusion der Organmodelle. Mit dem Micro-iPS-Profiler wird die Ausbildung Organ-ähnlicher Strukturen aus Derivaten von induzierten pluripotenten Stammzellen von bestimmten Patientengruppen in einem mikrofluidischen Chip ermöglicht. So kann im Anschluss Wirkstoffforschung automatisiert und individualisiert durchgeführt werden. Der Chip wird durch Implementation entsprechender Module eine präzise steuerbare Medienzuführung und eine Abführung der Stoffwechselprodukte ermöglichen. Eine Sensorik für die optische Auslese von Sauerstoff und pH-Wert wird ein optimiertes Prozessmonitoring erlauben, wobei der automatische Betrieb durch das iPS-Profiler-Betriebsgeräte einen nutzerunabhängigen und zuverlässigen Einsatz des Systems und eine Parallelisierung der funktionellen Einheiten ermöglichen wird, so dass schließlich auch ein Hochdurchsatz erreicht werden kann, um im industriellen Umfeld akzeptiert zu werden. Zudem werden durch die Automatisierung durch das Betriebsgerät Anwender-unabhängige Ergebnisse generiert, wodurch Standards generiert und ein Referenzsystem geschaffen werden können.

Ein Ziel ist es, die patientenspezifischen oder krankheitsspezifischen iPS-Zellen mit Reportergenen zu versehen (zu funktionalisieren). Grundlage für diese Aktivitäten ist die Arbeitshypothese, dass sich Reportergene für das Screening auf gewünschte Therapieeffekte oder zur Offenlegung von Nebeneffekten eignen, denn sie können die Aktivierung von spezifischen Stoffwechselwegen anzeigen. So können sie dazu dienen, neue Medikamente zu finden und somit zum Beispiel Nierenkrankheiten besser zu behandeln. Es werden wirkstoff-spezifisch aktivierbare Genschalter vor sogenannte Reportergene in das Erbgut (DNA) der iPS-Zellen gebracht, die dann im Weiteren die erfolgreiche Medikamentenwirkung optisch anzeigen können. Die generierten Zelllinien werden zu gewebespezifischen Zellen differenziert. Weiterhin soll ein Organ-on-chip Modell der Leber und der Niere auf Basis der von den Verbundpartnern generierten Zellen etabliert werden, das die Interorgan-Kommunikation von gesunden Probanden und von Patienten simuliert. Dabei wird das Leberorganoid aus Hepatozyten und Endothelzellen bestehen, welche immunregulatorische Makrophagen und Sternzellen umfassen. Das Nierenorganoid wird Einheiten aus Glomerulus-Zellen sowie proximale und distale Tubulus-Zellen enthalten, welche im Konzert Funktionen einer humanen Niere widerspiegeln können. Es soll untersucht werden, wie in einer mikrofluidischen Plattform mehrschichtig aufgebaute Leber- und Nierenorganoide miteinander über das zirkulierende Medium kommunizieren. Das mikrofluidische, iPS-basierte Multiorgan-Chip System soll anhand von geeigneten Referenz-Therapeutika getestet und hinsichtlich seines Prädiktionspotenzials für Wirkstoffe charakterisiert und validiert werden. Ein weiterer Aspekt wird die Überprüfung der Verlässlichkeit der on-chip-Zellkultivierung sein.

Die Hauptaufgabe ist die Prüfung und Validierung des Mikrofluidischen-Multiorgan-Chip Systems als multimodale Testplattform für die individualisierte Wirkstoffprüfung. Diese wird ergänzt durch verschiedene Teilaufgaben, die eine verlässliche Kultivierung und einfache Überprüfung der Funktionalität der Zellen im iPS-Profiler Mikrofluidischen-Multiorgan-Chip System ermöglichen. In einem ersten Schritt werden dazu geeignete pharmakolgische Wirkstoffe ausgewählt, insbesondere Arzneistoffe, die einer starken Metabolisierung unterliegen und zumindest teilweise toxische Wirkungen aufweisen, oder stark mit anderen Wirkstoffen interagieren. Der nächste Schritt ist die Optimierung der Kultivierungsbedingungen, um gewebespezifische, metabolische Aktivität der Zellen zu erreichen. Ein besonderer Schwerpunkt ist hier eine verlässliche Kultivierung über längere Zeiträume, damit unterschiedliche Wirkmechanismen, wie sofortige Wirkungen und verzögerte Wirkungen erfasst werden können. Der letzte Schritt der Arbeiten ist es, Kultivierungsmethoden im iPS-Profiler Mikrofluidischen-Multiorgan-Chip System zu etablieren, in denen Wirkungen gemessen werden können, die denen entsprechen, die in vivo zu erwarten sind. Weitere Aspekte sind individuelle Überprüfung des Wirkstoffmetabolismus, die Rolle des zellulären Energiemetabolismus für Arzneistoffwirkungen, sowie der Einfluss einzelner Medienkomponenten auf die Wirkung von Arzneistoffen.

Das Ziel des Teilprojektes ist die Bereitstellung differenzierter gewebespezifischer Zellen, die aus humanen induziert pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) generiert werden. Das Teilprojekt stellt somit das Ausgangsmaterial für die Etablierung von Orgenoiden auf einem Chip her. Dazu werden iPS-Zellen sowohl von gesunden Spendern als auch von Patienten mit Nierenerkrankungen, wie beispielsweise Filtrationsdefiziten, generiert. Insbesondere werden Krankheiten ausgewählt, denen krankheitsauslösende Defekte in Ionenkanälen oder Molekülpumpen zu Grunde liegen (beispielsweise Sodium und/oder Kalium Kanäle, Wasserpumpen, Glukosepumpen). Um die Nierenzellen herzustellen, werden Technologien genutzt, die im Labor entwickelt wurden und mit denen alle wesentlichen Zelltypen der Niere differenziert werden können - sowohl durch gerichtete Differenzierung als auch über die Etablierung von Nierenorganoiden.