Das Endstadium der Parkinson-Krankheit (PK) verursacht Patienten und ihren Angehörigen das meiste Leid, da es Demenz und kognitiven Abbau mit sich bringt. Die motorischen Defizite der Parkinson-Krankheit, die auf den Verlust dopaminerger Neurone zurückzuführen sind, können mit heute verfügbaren Medikamenten und neurochirurgischen Eingriffen relativ gut behandelt werden. Im Gegensatz dazu stehen fast keine Mittel zur Verfügung, um die Demenz im Endstadium der PK, welches durch TAU-Pathologie einschließlich TAU-Phosphorylierung und Aggregation gekennzeichnet ist, zu behandeln. Das Vorhaben wird daher induzierte pluripotente Stammzellen verwenden, um einen personalisierten Behandlungsansatz für die Parkinson-Krankheit im Endstadium zu entwickeln.

Ziel des Vorhabens ist die Identifizierung und Validierung von Substanzen, die das Fortschreiten der Parkinson Erkrankung (PD) sowie den Eintritt in die Endphase hemmen. Basierend auf iPS-abgeleiteten Neuronen soll ein primärer TAU-Phosphorylierungsassay aufgebaut werden. Anschließend wird ein Hochdurchsatzscreen (HTS) durchgeführt. Aktive Substanzen, die hiermit identifiziert werden, werden in zellulären-, physikochemischen- und pharmakologischen Assays (sekundäre Assays) weiter profiliert. Substanzen, die gute Eigenschaften aufweisen, werden entsprechend ihrer chemischen Beschaffenheit in chemische Cluster sortiert und in einer validierten Hitliste zusammengefasst.

In diesem Projekt werden patientenspezifische iPS-Zellmodelle entwickelt, welche den Übergang von der motorischen Phase, gekennzeichnet durch aSYN Pathologie, zur Endphase, gekennzeichnet durch TAU Pathologie, abbilden. Diese Modelle werden verwendet um neue wirkstoffähnliche Verbindungen zu identifizieren, welche ein Fortschreiten der Krankheit verhindern. Das Vorhaben wird darüber hinaus biochemische in vitro-Methoden entwickeln, um Risikofaktoren zu identifizieren, Verbindungen zu validieren und eine Hit-to-Lead-Entwicklung zu ermöglichen. Schließlich werden auch Proben von Patientengruppen verwendet, um eine Patienten-Stratifizierung durchzuführen und den Zeitpunkt zur Wirkstoffverabreichung zu bestimmen. Das Ziel ist neue Behandlungsmethoden für PD zu entwickeln und damit das Leben von Patienten stark zu verbessern.

Das Hauptziel von Teilprojekt 4 ist die Validierung der Resultate aus den grundlagenwissenschaftlichen Teilprojekten 1-3 im Hinblick auf die Charakterisierung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen von Demenz, sowie darauf aufbauend die Identifizierung spezifischer Wirkstoffe zur Verhinderung dieses Eckpfeilers der Erkrankung. Dies erfolgt anhand der Charakterisierung klinischer, genetischer sowie molekularer "Fingerabdrücke" in iPSC-Modellen sowie longitudinalen klinischen Datensets in Relation zu Markern in Liquor und Blut.