Es werden Fibroblasten oder Keratinozyten von amyotrophe Lateralsklerose (ALS) Patienten und Kontrollpersonen in Motoneurone und Muskelzellen reprogrammiert. Motoneurone werden durch Expression der neurogenen Transkriptionsfaktoren Neurog2 und Ascl1 induziert und mit Muskelzellen, die aus Fibroblasten mittels des Transkriptionsfaktors MyoD differenziert wurden, ko-kultiviert. In Zellkultur bilden Motoneurone neuromuskuläre Endplatten auf den Muskelzellen aus. Dies erlaubt das Überleben und die Funktion der Motoneurone aus Patienten mit jener von gesunden Probanden zu vergleichen. Vorteil ist, dass die reprogrammierten Neurone das zelluläre Alter der Ursprungszellen beibehalten - im Gegensatz zu Neuronen, die über induzierte pluripotente Stammzellen gewonnen werden. Die folgende vergleichende Analyse dieses Schaltkreises aus Kontroll- und Patientenzellen fokussiert auf folgende Parameter: a) Motoneuronzahl und deren Überlebensrate, b) neuronale Morphologie und Messungen der Länge und Verzweigung von Dendriten und Axonen, c) Größe und Physiologie der neuromuskulären Endplatte, d) Reaktion und Kontraktion der Muskelfasern. Durch Vergleich mit Schaltkreisen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) abgeleitet und damit verjüngt sind, erlauben diese Untersuchungen höchst wichtige Einblicke in die altersabhängigen Mechanismen der ALS Erkrankung. Es werden stärkere Defekte bei Zellen aus Patienten mit einem schnelleren Verlauf der Krankheit erwartet und versucht, diese Defekte in Zellkultur durch Gabe von Antioxidantien, Überlebensfaktoren und Molekülen zu beheben.

Die Hypothese ist, dass neuartige Formen des regulierten nekrotischen Zelltodes (z. B. Ferroptose) die direkte Reprogrammierungseffizienz von Motoneuronen (MN) aus Fibroblasten hemmen. Es wird davon ausgegangen, dass diese regulierten nekrotischen Zelltod-Abläufe zum Motoneuronen-Sterben in Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) Patienten beitragen. Indem neu etablierte in vitro Reprogrammierungs-Assays in Maus- und in von Patienten gewonnenen Proben verwendet werden, wird nach Substanzen gesucht, welche die Umwandlungseffizienzen in Motoneurone positiv oder negativ modulieren und/oder den Zelltod von Motoneuronen verhindern können.

Die Krankheit amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist modellhaft durch die Reproramierung von humanen Keratinocyten (von betroffenen Patienten) in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) und die anschließende Differenzierung in funktionsfähige Motoneuronen und Muskelzellen darzustellen. Die Bildung sowie die Stabilisierung und molekulare Zusammensetzung der neuromuskulären Endplatten (NMJ) soll mit Hilfe dieses Modells analysiert werden.